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轉(zhuǎn)自：醫(yī)學界

亞盛藥業(yè)奧雷巴替尼獲得第四屆醫(yī)療價值醫(yī)療泰山獎——藥械突破獎。奧雷巴替尼從臨床試驗到獲準上市進入臨床治療，打破了耐藥治療的瓶頸，改變了許多慢性顆?；颊叩拿\。

發(fā)文 |俞舜仁

這是一種深受全球?qū)＜谊P(guān)注的中國原研藥，連續(xù)五年當選為美國血液學會。（ASH）年度口頭報告獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局1項（FDA）審查快速通道資質(zhì)，美國FDA孤兒藥4項資質(zhì)，歐洲藥品管理局1項資質(zhì)，（EMA）中國國家藥品監(jiān)督管理局認定的歐盟孤兒藥資格（NMPA）列入突破性治療許可和優(yōu)先審查，獲得無數(shù)的榮譽和認可...

2021年11月，NMPA附條件允許奧雷巴替尼上市申請，基于兩項關(guān)鍵注冊II期臨床試驗結(jié)果，可治療任何酪氨酸激酶抑制劑。（TKI）耐藥性，還伴有T315I突變的慢性髓細胞白血病(CML，又稱慢性粒細胞白血病，以下簡稱慢性粒細胞) (-CP)或加快期（-AP）成年病人。它是中國第一個擁有全球best的國家。-in-第三代BCR-ABL抑制劑具有Class潛力，奧雷巴替尼為中國血液腫瘤患者增加了全新的抗癌尖刀，彌補了一代、二代BCR-ABL抑制劑治療耐藥后慢粒的治療空白。

為了深入了解奧雷巴替尼R&D的創(chuàng)作背景和未來探索方向，“醫(yī)學界”邀請了亞盛制藥董事長、首席執(zhí)行官楊大俊博士分享。

填補臨床空白，實現(xiàn)中國“第一”

自公司成立以來，亞盛藥業(yè)一直致力于創(chuàng)新藥物的研發(fā)，堅持突破臨床診療困境，致力于做具有醫(yī)療價值的事情。

慢性粒子，是一種常見的惡性程度較高的慢性白血病。FDA批準了第一代BCR-ABL抑制劑伊馬替尼于2001年上市，從此開始了慢粒靶向治療的時代，改寫了慢?；颊叩脑\斷和治療模式。隨后，尼洛替尼、達沙替尼等第二代BCR-ABL抑制劑上市。但是，慢粒病人在使用靶向治療藥物時，總會面臨耐藥性的困難。13年前，也就是2010年，世界各地都缺乏有效的治療第一代和第二代藥物治療進展的慢性顆?；颊叩姆椒ǎ绕涫荰315I突變的患者，原來第二代藥物的治療效果有限。亞盛藥業(yè)選擇開發(fā)第三代藥品，即奧雷巴替尼，以滿足慢粒臨床治療的需要。

他說：“我們能堅持下去，最重要的是基于臨床價值，而臨床價值表現(xiàn)在是否能滿足臨床需求。奧雷巴替尼的出現(xiàn)是中國第一個和唯一一個允許上市的第三代BCR-ABL抑制劑，意義重大。由于在中國原創(chuàng)、上市的新藥中，能做到同一領(lǐng)域第一或唯一的商品實際上還是很少的。在中國臨床研發(fā)中，我們最初的藥物開發(fā)選擇和堅持，體現(xiàn)了我們填補臨床治療空白的初衷?！睏畲罂〔┦糠窒砹诵穆窔v程。

研究開發(fā)過程循序漸進，

根據(jù)循證醫(yī)學的要求進行探索

談到奧雷巴替尼的研發(fā)過程，楊大俊博士強調(diào)“嚴謹”二字。

“首先，在中國第一階段的臨床研究中，我們從1mg到2mg，再到5mg，逐步進行。上坡最高劑量達到60mg，在劑量增加的過程中密切觀察患者的安全性。做了第一輪安全評估后，我們做了第二個劑量組。我們非常小心這個過程。

其次，I期臨床研究中包含了很多病人，對病人進行了長期的可靠性和療效觀察。我們納入了當時標準治療失敗(第一代、第二代藥物耐藥性)的100多個慢性顆粒群體，說得通俗一點，就是一類被判死罪的患者。研究結(jié)果令人滿意。而且第一個進入奧雷巴替尼臨床試驗的患者在接受1mg劑量治療時受益，至今仍在服藥，已受益超過6年，這是非常罕見的。在最初的臨床研究中，我們納入了100多名患者，進行了相當大的臨床I期研究，對藥物的有效性和安全性進行了全面評估。5年隨訪結(jié)果在去年ASH年會上公布，進一步證實了奧雷巴替尼在長期用藥中是安全有效的。

三是在有了一定的研究數(shù)據(jù)和掌握之后，我們才去美國推進橋接臨床試驗。

對一種藥物而言，前期研發(fā)探索的每一步都是摸著石頭過河，‘first-in-human“實驗中存在許多不確定性和風險，因此我們對較大的樣本量劑量進行了仔細、仔細的探索和療效觀察。”

令楊大俊博士高興的是，美國MD安德森癌癥中心曾主導或參與第一代至第三代BCR-ABL抑制劑的臨床研究。（MD Anderson Cancer Center）Hagop白血病系主任 作為奧雷巴替尼全球臨床試驗的PI(主要研究人員)，Kantarjian博士。這樣就極大地鼓勵了亞盛藥業(yè)團隊。根據(jù)奧雷巴替尼在中國完成的臨床數(shù)據(jù)，美國FDA也很快獲得了奧雷巴替尼直接進行臨床Ib期試驗的許可，可以治療TKI耐藥性慢性顆粒病。這項海外臨床研究的數(shù)據(jù)在去年的ASH年會上首次以口頭報告的形式發(fā)布。數(shù)據(jù)顯示，該品種在費城難治性慢粒和染色體陽性。（Ph ）白血病是急性淋巴細胞（ALL）病人具有良好的療效和安全性，并有潛力成為第三代TKI asciminib耐藥性患者的ponatinib或變構(gòu)STAMP抑制劑的救治方案。

打破耐藥性治療的瓶頸，讓慢粒病人重生

從臨床試驗到獲準上市，奧雷巴替尼進入臨床治療，確切地改變了許多慢粒病患者的命運。楊大俊博士說:“我記得20歲以后，一名患者被診斷為慢性顆粒。伊馬替尼治療后，他有耐藥性。10年來，他發(fā)現(xiàn)T315I突變，面臨著“無藥可醫(yī)”的困境。幸運的是，患者在北京大學人民醫(yī)院找到了江倩教授，并參加了奧雷巴替尼臨床試驗。經(jīng)過3-6個月的治療，骨髓癌細胞被清除，病情明顯改善。”

這個病人的網(wǎng)名是“木頭”，意思是“我希望有一天我能迎來屬于自己的春天，就像一棵大樹，風雨過后春天還在發(fā)芽?！蹦绢^接受奧雷巴替尼治療的故事和經(jīng)驗分享，對于很多醫(yī)患來說都是非常感人的。對于楊大俊博士本人來說，這是他堅持制作創(chuàng)新藥物的動力。

“與此同時，美國也有幾個慢性顆?；颊?。在第一代和第二代靶向藥物耗盡后，即使是海外第三代藥物ponatinib也已經(jīng)耐藥，入團實驗接受奧雷巴替尼治療，取得了令人滿意的療效。

同樣，臨床醫(yī)生也對這種可以填補臨床治療空白的新藥感興趣和認可。在真實的臨床情況下，很多醫(yī)生提到奧雷巴替尼將來可以應(yīng)用到ALL中，讓患者受益。"

期待在國內(nèi)外上市，進一步擴大受益群體

據(jù)亞盛制藥2022年年報顯示，奧雷巴替尼僅上市一年就實現(xiàn)了近2億元的銷售收入。此外，奧雷巴替尼還被列入2022年國家醫(yī)療保險目錄。“這是我們?nèi)ツ旯ぷ鞯囊淮罅咙c。我們非常感謝國家醫(yī)療保險局對奧雷巴替尼等地方創(chuàng)新藥物的支持，并以更合理的價格納入醫(yī)療保險目錄，從而實現(xiàn)了患者、醫(yī)療保險和公司的“雙贏”?！?/p>

楊大俊博士指出，關(guān)于奧雷巴替尼未來的研發(fā)計劃，“首先，我們啟動了臨床試驗，并在去年提交了上市申請，并被列為優(yōu)先評估，無論第一代和第二代耐藥是否有突變。目前，我們正在等待NMPA的批準上市。

其次，我們還在中國申請ALL臨床試驗，等待藥品評估中心（CDE）審核批準，希望能盡早開始臨床試驗，進一步擴大適應(yīng)癥，讓更多的病人受益。

三是在美國臨床研究中發(fā)現(xiàn)，奧雷巴替尼對第三代BCR-ABL抑制劑ponatinib耐藥患者也有相當大的療效。所以，我們也在與FDA進一步溝通，希望能盡快在美國和世界范圍內(nèi)上市。

堅持開發(fā)創(chuàng)新藥物，實現(xiàn)臨床價值

自2009年成立以來，亞盛藥業(yè)已進入第14個年頭，我們最初的目標是制造全球原創(chuàng)研究創(chuàng)新藥物。事實上，在早期，我們?nèi)匀幻媾R著很大的挑戰(zhàn)。特別是在2015年之前，整個監(jiān)管機制和金融市場對創(chuàng)新藥物的研發(fā)并不特別支持。所以，我們在這一背景下進行創(chuàng)新藥物的研發(fā)和堅持，實際上是非常困難的。亞盛藥業(yè)除了上市品種奧雷巴替尼外，還擁有豐富的產(chǎn)品管道，特別是在細胞壞死通道調(diào)控方面，全球正在進行4種原創(chuàng)藥物的臨床試驗。舉例來說，我們的BCL-2抑制劑APG-2575，其臨床研發(fā)進程位居世界前兩。通過不懈的努力和堅持，我們希望最終推向市場的藥品能夠真正讓臨床上無藥可醫(yī)的患者受益，體現(xiàn)我們的臨床價值?！?/p>

未來幾年，亞盛制藥將積極推進中國和美國管道類型的臨床試驗，特別是注冊臨床試驗的推進，幫助原藥物上市，促進藥物商業(yè)化。公司可以長期、優(yōu)質(zhì)、穩(wěn)定地發(fā)展，同時惠及更多中國和全球癌癥患者。

*注意：截至2023年4月14日

責編：凌 駿

編輯：鄭華菊

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