乙型肝炎一直是全球公共衛(wèi)生的主要問(wèn)題之一。乙型肝炎病毒埋伏在人體內(nèi)，相當(dāng)“奸詐”，無(wú)法完全清除。它被比作“不定時(shí)炸彈”。如果不治療，可能會(huì)從慢性乙型肝炎發(fā)展成終末期慢性肝炎，如肝硬化或肝細(xì)胞癌。

目前，全球近3億慢性乙型肝炎攜帶者。近幾十年來(lái)，乙型肝炎疫苗的全面推廣和抗HBV藥物的不斷研發(fā)，使得乙型肝炎的防治取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。

1

申請(qǐng)上市的甲磺酸帕拉德福韋片

五月十六日，CDE網(wǎng)站宣布，新通藥品申報(bào)甲磺酸帕拉德福韋片上市申請(qǐng)已被CDE接受。

甲磺酸帕拉德福韋片是新通藥品肝病領(lǐng)域的核心產(chǎn)品，但并不是“自己”的。2011年，新通藥品與凱華藥品研究有限公司(以下簡(jiǎn)稱“凱華”)合作開展甲磺酸帕拉德福韋片研究；2015年，新通藥品通過(guò)收購(gòu)凱華獲得了甲磺酸帕拉德福韋片和HepDirect技術(shù)的專利。

值得一提的是，新通藥品甲磺酸帕拉德福韋片是一種肝靶向核苷(酸)類藥物，用于治療慢性乙肝。中國(guó)有四種一線核苷(酸)藥物獲準(zhǔn)上市，分別是葛蘭素史克的富馬酸替諾福韋二吡酯片、吉利德的丙酚替諾福韋片、百時(shí)美施貴寶的恩替卡韋片、豪森制藥的艾米替諾福韋片。

甲磺酸帕拉德福韋片與已批準(zhǔn)的四種一線核苷(酸)藥物的主要區(qū)別在于，甲磺酸帕拉德福韋片在已完成的I期、II期和II期臨床試驗(yàn)的核心臨床階段的數(shù)據(jù)顯示，它抑制了乙肝病毒的DNA復(fù)制率和乙肝e抗原。（HBeAg）與當(dāng)前一線用藥頭對(duì)頭相比，轉(zhuǎn)陰率、肝功復(fù)常率等療效指標(biāo)療效相當(dāng)。

在有效性方面，丙酚替諾福韋片和艾米替諾福韋片的直觀數(shù)據(jù)低于富馬酸替諾福韋二吡呋酯片，而甲磺酸帕拉德福韋片的指標(biāo)數(shù)據(jù)優(yōu)于富馬酸替諾福韋二吡呋酯片。

在安全性方面，甲磺酸帕拉德福韋片也有突出的優(yōu)勢(shì)，患者耐受性好，與實(shí)驗(yàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)明顯低于富馬酸替諾福韋二吡呋酯片。此外，甲磺酸帕拉德福韋片在腎臟和骨骼方面更安全，對(duì)血脂的影響更低，長(zhǎng)期用藥心腦血管疾病的隱患更小。

如果甲磺酸帕拉德福韋片成功獲準(zhǔn)，將成為繼2021年6月豪森藥業(yè)艾米替諾福韋片之后的又一國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的乙肝核苷(酸)藥物，也將成為中國(guó)第五藥物。

新通藥品“押寶”乙肝市場(chǎng)，從核苷(酸)類藥物為“主要武器”，贏得了相當(dāng)大的勝利。從甲磺酸帕拉德福韋片的亮眼測(cè)試數(shù)據(jù)來(lái)看，新通藥品不可能擊敗其他乙肝核苷(酸)類藥物跑道的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手稱王。

2

抗乙型肝炎病毒藥物分類

乙型肝炎是真正的（HBV）在用藥市場(chǎng)上，除了已上市的核苷(酸)類藥物外，其它靶點(diǎn)或系統(tǒng)的抗乙肝病毒藥物也是引人注目的。

乙型肝炎病毒的發(fā)病機(jī)制是病毒通過(guò)蛋白質(zhì)多糖、鹽酸乙酰肝素等受體粘附在肝細(xì)胞表面，然后通過(guò)大包膜蛋白的preS1區(qū)與病毒受體結(jié)合，引導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)吞病毒。通過(guò)細(xì)胞DNA復(fù)制機(jī)制，將病毒基因組的rcDNA釋放到細(xì)胞核中，轉(zhuǎn)化為共價(jià)閉合環(huán)形DNA。（cccDNA）。由于CCCDNA穩(wěn)定性高，在細(xì)胞核內(nèi)可維持近幾年，從而導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)，即使治療后仍會(huì)不定期反彈，成為乙型肝炎無(wú)法治愈的主要原因。

HBV病毒通道

乙型肝炎病毒不直接殺死肝細(xì)胞，其免疫反應(yīng)是肝細(xì)胞損傷和炎癥的主要機(jī)制，反復(fù)發(fā)炎是慢性乙型肝炎患者肝硬化甚至肝癌進(jìn)展的關(guān)鍵因素。

在乙肝治療方面，NAs核苷類藥物(恩替卡韋、替諾福韋等。)目前市場(chǎng)上常見的乙肝需要終身服用，只能抑制乙肝病毒的DNA復(fù)制，緩解炎癥，但很難徹底清除肝細(xì)胞中的cccDNA。然后，許多制藥公司尋找臨床治療方法，試圖揭開乙肝無(wú)法完全治愈的神秘面紗。

慢性乙型肝炎的治愈包括：完全治愈和臨床治愈。在這些疾病中，完全治愈(又稱“病毒學(xué)治愈”)，即血清HBsAg無(wú)法檢測(cè)到。、肝臟和血清HBV 清除(包括肝臟ccDNA和整合HBV) DNA）、由于cccDNA長(zhǎng)期穩(wěn)定存在，目前缺乏針對(duì)cccDNA的特異性靶向藥物，血清抗-HBc抗體持續(xù)陽(yáng)性，因此感覺很難完全治愈。

臨床療法(又稱“功能性療法或免疫療法”)，即在完成有限療程治療后，血清HBsAg和HBV無(wú)法持續(xù)檢測(cè)。 DNA，HBeAg轉(zhuǎn)陰，CCCDNA殘留可持續(xù)存在，肝炎減輕，肝組織病理改善，終末期肝病發(fā)病率明顯下降。

臨床治愈是慢性乙肝治療的理想目標(biāo)。目前有機(jī)會(huì)實(shí)現(xiàn)抗病毒藥物的聯(lián)合治療，為了探索臨床治愈的可能性，出現(xiàn)了越來(lái)越多的新型乙肝藥物。然而，道路又阻又長(zhǎng)。對(duì)于制藥公司來(lái)說(shuō)，新型乙肝藥物的研發(fā)之路既有挑戰(zhàn)性，也有機(jī)會(huì)共存。

乙型肝炎新藥的研發(fā)策略主要針對(duì)兩個(gè)目標(biāo)，一是針對(duì)HBV生命周期，包括進(jìn)入抑制劑、衣殼抑制劑、RNA干擾、HBsAg抑制劑和cccDNA抑制劑，但是針對(duì)病毒的新藥很難控制HBV的復(fù)制和清除，而且停藥后容易復(fù)發(fā)；二是針對(duì)宿主免疫系統(tǒng)的藥物，包括治療性疫苗、單克隆抗體、HBV特異性免疫重建等。

所以針對(duì)病毒和宿主聯(lián)合用藥成為藥企探索抗HBV病毒藥物的研究方向。

3

抗乙肝病毒藥物研發(fā)現(xiàn)狀

中國(guó)大約有8000萬(wàn)人感染了HBV，這是世界上乙肝病毒感染最多的國(guó)家。慢性乙肝是導(dǎo)致肝癌死亡的主要因素。由于存量患者數(shù)量巨大，乙肝肝硬化和肝癌死亡率仍處于較高水平，尤其是肝癌死亡率仍在逐年上升，因此乙肝藥物的研發(fā)將成為下一個(gè)出路。

2021年國(guó)內(nèi)病毒性肝炎病因分類

根據(jù)弗若斯特沙利文提供的數(shù)據(jù)，目前主流藥物核苷(酸)約占乙肝抗病毒藥物市場(chǎng)的80%，但除核苷(酸)藥物外，乙肝新藥的研發(fā)也在如火如荼地進(jìn)行。

目前，世界范圍內(nèi)有100多種乙肝藥物正在研究中，進(jìn)入II期臨床的藥物不多，不到3%，約30%處于臨床II期研究階段，大部分處于臨床II期和臨床前階段。

全球乙型肝炎新藥研發(fā)匯總

近幾年來(lái)，在國(guó)際乙肝新藥研發(fā)中，小核酸干擾素（RNAi）反義寡核苷酸ASO已成為R&D最熱門的跑道，包括siRNA和ASO。

RNAi研發(fā)現(xiàn)狀受全球乙肝小核酸影響。

GSK3228366由葛蘭素和Ionis聯(lián)合開發(fā)。(Bepirovirsen)，根據(jù)2022年6月公布的數(shù)據(jù)，反義寡核苷酸藥物具有治愈乙肝的功能潛力，目前已達(dá)到III期臨床，有望成為世界上第一個(gè)撞線的ASO。

強(qiáng)生旗下的兩種1類乙肝新藥JNJ-6379片和JNJ-3989注射液布局siRNA，兩種藥物均在2021年7月被CDE列為突破性治療類型，其中JNJ-3989屬于RNA干擾療法，在2022年APASL會(huì)議上，NJ-3989數(shù)據(jù)顯示與NA藥物合用，目前正處于臨床II期，可降低HBsAg抗原，且患者耐受性好。

VIR-2218由Vir和Alnylam聯(lián)合開發(fā)，騰盛博藥獲得了中國(guó)區(qū)的權(quán)益，同時(shí)也是siRNA的快速發(fā)展，VIR-2218減少HBsAg的效果更好，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。治療過(guò)程中沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，成為隱性功能性治愈乙肝藥物，目前也處于臨床II期。

另外，小核酸的影響（RNAi）還有Arbutus的AB-729進(jìn)入臨床II期，羅氏和Dicerna聯(lián)合開發(fā)的DCR-HBVS處于臨床II期等等，總之，制藥公司的研發(fā)情緒高漲。

我國(guó)制藥公司也采取了TLR-7/8激動(dòng)劑等多種技術(shù)靶點(diǎn)布局方法，PD-R&DL1抑制劑、單抗、HBV外殼研發(fā)抑制劑等，呈現(xiàn)R&D管道多點(diǎn)開花。

其中，布局外殼抑制劑CAMs的公司最多，東陽(yáng)光藥業(yè)的GLS4是外殼抑制劑CAMs，進(jìn)步最快。目前已進(jìn)入臨床II期，也是世界上第一家進(jìn)入臨床II期的外殼抑制劑，包括恒瑞藥業(yè)、齊魯藥業(yè)、科倫藥業(yè)等。

PD-L1(ASC22)是由康寧杰瑞聯(lián)合開發(fā)的，目前處于PD-L1抑制劑賽道上的復(fù)宏漢霖，在治療IIb階段，同樣處于PD-L1抑制劑賽道上的復(fù)宏漢霖，進(jìn)展略遜于康寧杰瑞，但也進(jìn)入了臨床II期。

我國(guó)乙肝藥物研究狀態(tài)

在廣生堂開發(fā)HBsAg抑制劑。 GST-HG131和 GST-HG121和愛科百發(fā)AK0706，目前仍處于臨床I期。另外，舒泰神、摯盟藥業(yè)等都有乙肝治療產(chǎn)品的布局。

然而，未來(lái)乙肝治愈藥物必須是靶向HBV生命周期和靶向宿主免疫系統(tǒng)的藥物聯(lián)合治療，如抑制HBV病毒的復(fù)制。NAs是關(guān)鍵藥物，可以更好地控制病毒，如衣殼抑制劑和進(jìn)入抑制劑。在此基礎(chǔ)上，減少病毒抗原，例如選擇siRNA。、反義RNA、HBsAg抑制劑，F(xiàn)XR激動(dòng)劑等。當(dāng)前，世界范圍內(nèi)正在積極開展藥物聯(lián)合治療研究，目前世界范圍內(nèi)開發(fā)的乙型肝炎臨床治療方案多為多靶點(diǎn)聯(lián)合治療。

乙型肝炎新藥聯(lián)合研究狀況

例如，新通醫(yī)藥還計(jì)劃在2024年推出XTYW001(抗乙肝病毒外殼蛋白抑制劑)和甲磺酸帕拉德福韋片聯(lián)合用藥，希望實(shí)現(xiàn)乙肝的臨床治愈。

結(jié) 語(yǔ)

目前正在開發(fā)許多以臨床治愈為目標(biāo)的藥物。相信經(jīng)過(guò)不斷的探索，未來(lái)慢性乙肝的治療有望從一些“可控”進(jìn)入一個(gè)全面的“治愈”時(shí)代。

參考資料：

1、快遞！2023年5月16日，新通藥品抗乙肝一類藥品申請(qǐng)上市觀瀾，

2、2022年12月6日，“全球肝炎藥物研發(fā)進(jìn)展，乙肝藥物成為下一個(gè)風(fēng)口”凱萊英

3、2023年5月17日，謝青教授：慢乙肝研究藥物-進(jìn)展與挑戰(zhàn)雨露肝霖，

4、2023年2月23日，華安證券“乙肝治愈新希望頻發(fā)，新療法進(jìn)展與海外比肩”

本文僅代表作者觀點(diǎn)，版權(quán)歸原創(chuàng)者所有，如需轉(zhuǎn)載請(qǐng)?jiān)谖闹凶⒚鱽?lái)源及作者名字。

免責(zé)聲明：本文系轉(zhuǎn)載編輯文章，僅作分享之用。如分享內(nèi)容、圖片侵犯到您的版權(quán)或非授權(quán)發(fā)布，請(qǐng)及時(shí)與我們聯(lián)系進(jìn)行審核處理或刪除，您可以發(fā)送材料至郵箱：service@tojoy.com