血脂管理，對(duì)于心血管疾病防治而言十分重要。但經(jīng)過他汀等常規(guī)藥物治療后，仍然有不少患者的血脂水平無法達(dá)標(biāo)，這一方面源自單藥治療效果有限的客觀原因，另一方面則源自患者用藥依從性不夠的主觀因素。臨床上對(duì)于更加精準(zhǔn)、高效、長效的降血脂藥物的需求，始終存在。

近日，全球首款且目前唯一一款小干擾 RNA 降膽固醇藥物獲得 NMPA 批準(zhǔn)上市，這款新藥能夠精準(zhǔn)靶向肝臟，上游阻斷 PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素 9）蛋白的表達(dá)，降低被稱為 " 壞膽固醇 " 的 LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇），并且一年給藥 2 次*即可將血脂控制在合理范圍區(qū)間。

" 當(dāng)前的血脂管理療法中，他汀類藥物需要每天服藥，PCSK9 單抗需要 2 周注射一次，患者依從性難以得到保證。而小干擾 RNA 藥物，一年僅需給藥 2 次*，就能有效降低 LDL-C。" 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院彭道泉教授介紹道。

9 月上旬，在第 34 屆長城心臟病學(xué)大會(huì)間隙，36 氪專訪了彭道泉教授，從專業(yè)角度解讀他汀類降血脂藥物的局限性、小干擾 RNA 藥物的機(jī)制創(chuàng)新及其臨床價(jià)值等。以下是 36 氪與彭道泉教授的對(duì)話，經(jīng)編輯整理：

36 氪：血脂管理是心血管疾病防治的重要課題，也已經(jīng)有非常成熟的他汀藥物作為基石治療方案，為何還需要不斷有新藥和新療法的探索？

彭道泉：血脂異常是導(dǎo)致心血管疾病的 " 元兇 "，LDL-C 是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的核心危險(xiǎn)因素。因此，能夠從根本上治療動(dòng)脈粥樣硬化的方法就是降膽固醇。他汀類藥物是首選降脂藥，可以減少肝臟膽固醇的合成，從而上調(diào)肝臟 LDL 受體，最終促進(jìn)肝臟清除循環(huán)中膽固醇。在過去 30 年，他汀類藥物一直是我們主動(dòng)預(yù)防、治療動(dòng)脈粥樣硬化的基本方法。

但是，他汀類藥物存在 " 療效 6% 效應(yīng) "，即任何一種他汀劑量倍增時(shí)，LDL-C 進(jìn)一步降低的幅度僅約 6%。劑量倍增，但降脂效果增加不明顯，是他汀類藥物目前最大的局限。之所以會(huì)出現(xiàn) 6% 效應(yīng)，是因?yàn)榉盟?huì)導(dǎo)致體內(nèi)多種通路的代償反應(yīng)。這有點(diǎn)像俗話說的 " 按下葫蘆浮起瓢 "，他汀藥物雖然抑制了 LDL-C 合成，但與此同時(shí)，腸道對(duì)于膽固醇的吸收也會(huì)增加。

其次，很多患者對(duì)他汀類藥物不耐受。肝酶升高是常見的不良反應(yīng)；其他不良反應(yīng)也包括肌肉損傷，如肌痛、肌無力、肌酶升高，甚至肌溶解；以及新發(fā)糖尿病等其它副作用，使用他汀劑量越大，糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增高越明顯。

再者，他汀類藥物需要患者每日用藥，對(duì)患者治療依從性的要求更高，也間接導(dǎo)致了他汀單藥治療達(dá)標(biāo)率低。

相較于其他族群，中國人群使用大劑量他汀更容易出現(xiàn)藥物導(dǎo)致的肌肉損傷、肝酶升高風(fēng)險(xiǎn)，因此大部分國人僅可接受中等劑量的他汀治療。對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的危險(xiǎn)人群而言，LDL-C 的指標(biāo)要降得更低，但他汀單藥治療無法滿足要求的，需要更多非他汀的藥物與其聯(lián)合治療，合作才能實(shí)現(xiàn)共贏；而科學(xué)、友好、便捷的全新血脂管理模式同樣是臨床亟需。

36 氪：小干擾 RNA 藥物是如何降低血液中的 LDL-C 的？與作用于相同靶點(diǎn)的藥物相比，有哪些機(jī)制上的創(chuàng)新？

彭道泉：膽固醇的水平是由幾個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)決定的。第一，是膽固醇的合成。他汀類藥物通過抑制肝臟內(nèi)膽固醇的合成來發(fā)揮作用；但合成減少后，腸道吸收會(huì)增加，產(chǎn)生一定的代償。

另一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)是清除。我們需要通過肝臟表面的 LDL-C 受體清除 LDL-C 顆粒，排到腸道，而影響 LDL-C 受體清除能力的關(guān)鍵因素是 PCSK9 蛋白。PCSK9 蛋白會(huì)和 LDL-C 受體結(jié)合，令清除 " 壞膽固醇 " 的 " 清道夫 " 無法發(fā)揮作用。在沒有 PCSK9 蛋白作用的正常情況下，LDL-C 受體就像一臺(tái)可以永不停息的垃圾車；但有了 PCSK9 蛋白干擾，垃圾車就失靈了，所以 PCSK9 很關(guān)鍵。

小干擾 RNA 藥物靶向作用于肝臟，利用 RNA 干擾機(jī)制，降解 PCSK9 的 mRNA，從源頭上阻斷 PCSK9 蛋白合成，" 解放 "LDL-C 受體，從而持續(xù)降低高脂血癥患者血液中的 LDL-C 水平。

在小干擾 RNA 藥物出現(xiàn)之前，降低膽固醇靠的都不是 " 天然的路徑 "。他汀類藥物通過抑制 HMG-CoA 還原酶的活性發(fā)揮作用，但抑制已經(jīng)合成的蛋白活性并非是天然的途徑，這也是他汀類藥物易產(chǎn)生一些意外副作用的原因。作用于 PCSK9 蛋白的單抗藥物，是通過與已經(jīng)表達(dá)的 PCSK9 蛋白結(jié)合，抑制其與 LDL-C 受體結(jié)合，降低 LDL-C 的水平。但這也并非天然途徑，因?yàn)榭贵w是生物體用來對(duì)抗外來物質(zhì)的手段，人體一般不會(huì)產(chǎn)生自身蛋白的抗體，一旦產(chǎn)生自身抗體就會(huì)出現(xiàn)自身免疫性疾病如狼瘡、腎炎等。

但是小干擾 RNA 藥物對(duì)蛋白的調(diào)控利用的是生物調(diào)控基因表達(dá)的天然方式，阻止某些基因的表達(dá)。且小干擾 RNA 藥物的特異性很強(qiáng)， 僅針對(duì)合成 PCSK9 蛋白的 mRNA，從源頭上阻斷其表達(dá)成蛋白，從而抑制其作用。

半年打一次*的注射頻次是小干擾 RNA 藥物的一大特點(diǎn)。相比之下，PCSK9 單抗給藥頻次是 2 周一次，他汀類藥物則是要每天服用。根據(jù)小干擾 RNA 藥物半年一次*的給藥頻率，我曾將這種創(chuàng)新降脂藥物比喻為 " 降脂疫苗 "，但是小干擾 RNA 并不是疫苗，在概念上不要混淆。

36 氪：在不久前舉行的 2023 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)期間，學(xué)術(shù)界對(duì)于小干擾 RNA 藥物有哪些討論？

彭道泉：小干擾 RNA 降脂藥物一直是近年來國際、國內(nèi)心血管領(lǐng)域的學(xué)術(shù)會(huì)議上熱議的話題。2023 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)期間，我們看到了針對(duì)這類藥物的最新長期數(shù)據(jù)。從一項(xiàng)針對(duì)全球多個(gè)中心 3000 余位受試者的臨床研究數(shù)據(jù)看，小干擾 RNA 藥物可以持續(xù)降低 ASCVD 患者（包括已經(jīng)歷過心臟病發(fā)作或中風(fēng)的患者）和心血管疾病高危人群的 LDL-C，部分受試者最長接受了 6 年以上的治療，小干擾 RNA 藥物仍然顯示了長期的安全性和有效性。

36 氪：小干擾 RNA 藥物在中國 9 個(gè)月即獲批上市，您認(rèn)為其能快速獲批的關(guān)鍵原因有哪些？其在真實(shí)世界研究中的表現(xiàn)如何？

彭道泉：我認(rèn)為這款創(chuàng)新藥物能夠迅速獲批的前提是臨床上普遍認(rèn)同了膽固醇原則。預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，只要能把膽固醇降下來，患者就能獲益，因此降膽固醇成為重要目標(biāo)。

第二，是基于這款藥物在國內(nèi)臨床試驗(yàn)的結(jié)果。從中國大陸亞組人群的數(shù)據(jù)看，相比于安慰劑組，第 330 天使用小干擾 RNA 藥物組的患者 LDL-C 自基線降低 61.16%，且耐受性良好。

第三，這與國家對(duì)創(chuàng)新藥審評(píng)的支持、扶持政策密不可分。早在 2021 年 7 月，這款創(chuàng)新藥物就借助 " 國九條 " 落地海南博鰲樂城先行區(qū)，實(shí)現(xiàn)中國首針注射，并因此積累了真實(shí)世界證據(jù)。事實(shí)上，小干擾 RNA 在國內(nèi)真實(shí)世界研究的中期分析結(jié)果，證實(shí)了其有望成為中國患者血脂管理的有力武器，讓患者實(shí)現(xiàn)血脂長期達(dá)標(biāo)，擁有更好的生活質(zhì)量。

36 氪：以小干擾 RNA 為代表的創(chuàng)新藥物在血脂管理臨床應(yīng)用中具備哪些優(yōu)勢(shì)？您如何看待其在中國臨床場(chǎng)景中的應(yīng)用潛力？

彭道泉：通過降解 mRNA 從而阻斷靶蛋白表達(dá)的藥物，包括反義寡核苷酸（ASO）和小干擾 RNA（siRNA）。在血脂管理領(lǐng)域，ASO 現(xiàn)在還沒有藥物正式獲批，且其局限性在于效果只能維持一個(gè)月；小干擾 RNA 降脂藥物目前只有一款獲批。

目前獲批的這款藥物進(jìn)入肝臟細(xì)胞后，能形成獨(dú)特的 " 胞內(nèi)緩釋系統(tǒng) "，緩慢釋放可達(dá)數(shù)月，因此可以長期降脂?；颊咴谑揍樅笕齻€(gè)月注射加強(qiáng)針，此后每年僅需注射兩次*即可有效降低 LDL-C 水平。這種給藥方式和頻率，有助于提升患者的依從性。對(duì)于經(jīng)常出差、不能堅(jiān)持用藥的中年人，或記憶力不佳、不能按時(shí)用藥的老年人而言很方便。因此，對(duì)于二級(jí)預(yù)防、一級(jí)預(yù)防人群而言，都會(huì)是備受歡迎的一款新藥，前景可期。

事實(shí)上，在臨床應(yīng)用中，它在一級(jí)預(yù)防中更有優(yōu)勢(shì)。二級(jí)預(yù)防的患者通常到五六十歲才開始用藥，用藥時(shí)長約 10-20 年；而一級(jí)預(yù)防的患者通常 40 歲甚至更早開始用藥，用藥時(shí)長約 30-40 年，依從性更難保證。一年給藥兩次*的形式，恰好可以滿足一級(jí)預(yù)防患者的用藥頻次需求。

泰斗級(jí)心血管專家 Eugene Braunwald 曾說，有的藥物能夠?qū)?dòng)脈粥樣硬化推遲到 100 歲發(fā)生。如果從早年開始用藥，LDL-C 降到目標(biāo)范圍內(nèi)，動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生時(shí)間就可能推遲到 60 歲、70 歲，甚至 100 歲。通過一級(jí)預(yù)防，相關(guān)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)可以得到很好的控制，對(duì)于降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，推動(dòng)中國心血管事件 " 拐點(diǎn) " 盡快到來非常重要。

* 使用方法：在初始治療后三個(gè)月注射加強(qiáng)針，此后每年需注射兩次英克司蘭鈉注射液。詳見說明書。

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