原創(chuàng) 不懈創(chuàng)新的 浙江大學(xué)

白血病治療中長期面臨的難題是易復(fù)發(fā)、感染、長期存活率低。雖然隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，白血病的治療取得了突破，CAR-對于許多難以治愈的白血病患者來說，T細(xì)胞治療和異基因造血干細(xì)胞移植是有希望的，但是問題還沒有完全解決。在臨床治療中，一些接受CAR-T細(xì)胞治療的病人仍然復(fù)發(fā)，移植物抗宿主?。℅VHD）與異基因造血干細(xì)胞移植相關(guān)的并發(fā)癥會導(dǎo)致死亡率上升。

如何把生命懸在第一線的病人拉回來？浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、良渚實驗室黃河教授團(tuán)隊設(shè)計了全新的CAR-T細(xì)胞治療序貫異基因造血干細(xì)胞移植一體化方案，將兩種治療方法聯(lián)手，成功解決了傳統(tǒng)治療方法留下的諸多問題。

本研究結(jié)果于北京時間4月25日以“原創(chuàng)論文”為基礎(chǔ)。（Original Article）新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的頂級期刊上發(fā)表。胡永仙教授、張明明副主任醫(yī)師、浙江大學(xué)博士生楊婷婷是浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、良渚實驗室第一作者，黃河教授、胡永仙教授、王東睿研究員、上海雅科生物科技有限公司張鴻聲教授是論文的共同通訊作者。

靈機一動 把危機轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)機

根據(jù)細(xì)胞來源，血液系統(tǒng)惡性疾病可分為三類:B細(xì)胞腫瘤、T細(xì)胞腫瘤和髓系白血病。其中，T細(xì)胞和髓系腫瘤惡性程度更高，更容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。目前商業(yè)化的CAR-T細(xì)胞治療只針對B細(xì)胞惡性腫瘤。CD7表現(xiàn)在各種T細(xì)胞腫瘤和30%急性髓性白血病中，因此受到研究人員的高度重視。

急性髓性白血病細(xì)胞中CD7分子的高表現(xiàn)

在前期研究中，黃河教授團(tuán)隊開發(fā)了靶向CD7 CAR-T細(xì)胞，并通過臨床研究驗證其有顯著療效，但復(fù)發(fā)和感染的問題仍然存在。如果你想進(jìn)一步提高患者的長期存活率，你必須采取新的措施。目前，醫(yī)學(xué)界的一個想法是在CAR-T免疫療法之后，橋接異基因造血干細(xì)胞移植鞏固治療。然而，在臨床治療中，這是困難的。

“移植的前提是體內(nèi)幾乎沒有腫瘤細(xì)胞，還會破壞體內(nèi)的造血和免疫系統(tǒng)。因此，傳統(tǒng)的移植方案需要先進(jìn)行清髓預(yù)處理化療和移植物抗宿主性疾病。（GVHD）預(yù)防，使用的化療和免疫抑制藥有很大的毒性和副作用，同時可以清除體內(nèi)的CAR-T細(xì)胞，影響抗腫瘤效果?！秉S河說。

同時，這個過程也對患者的健康造成了很大的打擊。就像長槍短槍轟鳴后，敵人被消滅，戰(zhàn)場變成了廢墟。許多終末期患者可能無法承受疾病。即使患者通過了大型化療，后續(xù)的抗拒反應(yīng)治療也會降低免疫力，增加感染風(fēng)險。

提出臨床問題，立即跟進(jìn)基礎(chǔ)研究。團(tuán)隊中的兩個團(tuán)隊思維一旦發(fā)生沖擊，就提出了一個大膽的想法。

有的病人在CD7 CAR-T治療后出現(xiàn)嚴(yán)重的全血細(xì)胞減少和骨髓抑制。骨髓抑制原本是一種副作用，但如果能巧妙利用，正好可以滿足異基因造血干細(xì)胞移植的條件?！斑@樣，我們就可以繞過清髓預(yù)處理和移植抗宿主病（GVHD）CAR-T免疫療法與異基因造血干細(xì)胞移植的“無縫對接”是預(yù)防的中間環(huán)節(jié)。

實證分析 臨床療效更好

因此，該團(tuán)隊設(shè)計了一種全新的CAR-T細(xì)胞治療序貫異基因造血干細(xì)胞移植綜合方案：CD7 CAR-患者體內(nèi)T細(xì)胞迅速擴大，徹底清除多藥耐藥的白血病細(xì)胞； 使用病人接受CD7 CAR-預(yù)防allo-HSCT大劑量清髓性預(yù)處理化療，T細(xì)胞治療后的骨髓抑制狀態(tài)，異基因造血干細(xì)胞直接回輸同一供應(yīng)商的來源；CAR-T細(xì)胞的特點是清除CD7陽性正常T淋巴細(xì)胞，GVHDHD可以在一定程度上預(yù)防，無需免疫抑制劑；CD7在病人體內(nèi)持續(xù)存在。 CAR-造血干細(xì)胞移植后免疫重建的T細(xì)胞和移植物抗白血病效應(yīng)（GVL）共同預(yù)防白血病復(fù)發(fā)。該方案一步到位，不僅可以使CAR-T細(xì)胞持續(xù)發(fā)揮作用，而且可以減少化療藥物對身體的毒副作用。

CD7 CAR-新系統(tǒng)T序貫異基因造血干細(xì)胞移植系統(tǒng)

在隨后的臨床研究中，這個新方案取得了顯著的效果?；颊咴械娜?xì)胞減少已經(jīng)完全恢復(fù)，除了一例自身造血恢復(fù)外，其他可評估的患者已經(jīng)完全嵌入供應(yīng)商。隨訪患者一年長期存活率為68%，而拯救性化療只有20%。同時，治療后的患者不需要免疫抑制劑，allo-HSCT的感染率明顯降低。

病人的療效和長期生存

“不僅患者造血功能恢復(fù)良好，而且感染、復(fù)發(fā)、GVHD等常見并發(fā)癥的發(fā)病率也明顯下降。大量白血病患者可以應(yīng)用這個方案，并從中受益?！秉S河說。

來自紹興的周大媽，今年68歲。白血病治療后，她又復(fù)發(fā)了。她非常虛弱，無法進(jìn)行常規(guī)移植。她已經(jīng)準(zhǔn)備放棄治療。來杭州接受這套CAR-T細(xì)胞治療序貫異基因造血干細(xì)胞移植一體化方案后，不僅恢復(fù)良好，而且不需要服用抗排斥藥物，生活質(zhì)量也有了很大的提高。出院后，她可以幫忙照顧孫子。

在臨床治療中取得突破性成果，回歸基礎(chǔ)研究，正所謂知其然知其原因。該團(tuán)隊對計劃背后的機制進(jìn)行了進(jìn)一步的研究。CAR-T細(xì)胞可以在所有患者體內(nèi)檢測到。正是因為它們長期發(fā)揮作用，一直在努力清除CD7陽性腫瘤細(xì)胞，所以疾病得到了徹底的緩解。與此同時，長期保存的CAR-T細(xì)胞也清除了由造血干細(xì)胞分化而成的CD7陽性T細(xì)胞，從而控制了GVHD。一系列研究從內(nèi)源機制上解釋了這一集成方案的神秘之處，為今后更大規(guī)模的臨床試驗奠定了基礎(chǔ)。

CD7在病人體內(nèi)持續(xù)存在。 CAR-T細(xì)胞

國際首創(chuàng) 專家們稱之為“杭州計劃”

團(tuán)隊首創(chuàng)的“強強聯(lián)手”新方案，為不能接受傳統(tǒng)異基因干細(xì)胞移植的白血病患者提供了全新的治療選擇，為更多終末期惡性血液病患者帶來了新的希望，為醫(yī)療領(lǐng)域探索更高效的治療方法開辟了新的道路。

由于其獨特的設(shè)計和突破性的療效，這一綜合治療體系也是2023年12月第65屆美國血液學(xué)大會（ASH）在進(jìn)行口頭報告時，被國際專家稱為“一石四鳥”的“杭州計劃”：CAR-T細(xì)胞有針對性地去除腫瘤細(xì)胞；無需清髓預(yù)處理化療；無需免疫抑制劑預(yù)防GVHD；CAR-T與GVL長期存續(xù)共同發(fā)揮預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的作用。

Didier，法國馬賽大學(xué)血液學(xué)研究所主任。 “研究成果為這一領(lǐng)域做出了重要貢獻(xiàn)，因為這一計劃為那些沒有任何其他治療選擇的終末期患者提供了一種治愈策略，”Blaise教授在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了同期評論。

黃河表示，這一新成果也得益于團(tuán)隊之前的長期積累，以及從基礎(chǔ)研究、臨床轉(zhuǎn)型到臨床治療的全鏈條突破，多專業(yè)交叉融合、緊密合作?！拔覀兿Ｍㄟ^科學(xué)研究不斷反饋臨床研究，提出新的治療機制和方法，給患者帶來生命的希望?！?/p>

文字記者：吳雅蘭

一些圖片由研究組提供

視頻制作：見習(xí)生王聘倩 | 高興就好

今日編輯：浙江大學(xué)媒體中心學(xué)生記者團(tuán) 蔡申雪

負(fù)責(zé)任編輯：譚帥

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原標(biāo)題：浙江大學(xué)團(tuán)隊首創(chuàng)白血病治療“強化版”方案

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