1906年，美國發(fā)明家德·福雷斯特創(chuàng)造了電子三極管，奠定了現(xiàn)代電子學的基石。然而，在人類克服了電子學的瓶頸之后，他們在醫(yī)學領(lǐng)域遇到了新的“瓶頸”。

一位名叫阿洛伊斯·阿爾茨海默的醫(yī)生在同年11月舉行的第37屆精神病學家會議上向世界報告了一種全新的精神疾病。在解剖了一個51歲的女性遺體后，他驚訝地發(fā)現(xiàn)患者的大腦中有大量深色淀粉樣斑點。四年后，這種疾病被稱為阿爾茨海默病(簡稱AD)。

在接下來的100年里，無數(shù)學者和制藥公司在阿爾茨海默病藥物的研發(fā)上投入了大量的時間和金錢，但只有一個又一個失敗的案例。

據(jù)美國藥品生產(chǎn)與R&D協(xié)會發(fā)布的研究報告顯示，僅在2000-2017年間，全球共有6000多億美元投入研發(fā)阿爾茨海默病藥物，300多種臨床藥物失敗，失敗率高達99.6%，占所有藥物研發(fā)失敗率的首位。

突破阿爾茨海默病，不僅具有巨大的財富價值，而且已成為當今世界醫(yī)學家渴望實現(xiàn)的夢想之一。

01 AD陷入了“技術(shù)沉沒周期”

對AD的探索，就像盲人摸象一樣，一直沒有找到準確的方向。

認知度下降是AD的典型特征，但也是自然衰老的特征之一。兩者最大的區(qū)別就是AD會加快認知度下降的速度。即便如此，這種認知度下降也是一個非常漫長的過程。很有可能近二十年，這么長的時間跨度讓人類很難突破AD。

圖片：老化和阿爾茲海默病，來源：西部證券

雖然人類已經(jīng)與AD抗爭了一百年，但他們始終沒有準確找到其發(fā)病機制，一切仍然是一個可疑的群體。為了接近真相，科學家們提出了各種假設(shè)來驗證，比如Aβ級聯(lián)假說，Tau蛋白異常磷酸化假說，膽堿能假說。

但是遺憾的是，到目前為止，還沒有一種假設(shè)得到了業(yè)界的認可，這就是為什么人類在AD領(lǐng)域沒有任何收獲。

◆Aβ級聯(lián)假說

AD的主要病理特征之一是淀粉樣斑塊，它是由AD引起的。β沉積物的形成，自然也被認為是人類攻克AD的突破之一。Aβ目前，級聯(lián)假設(shè)已成為AD藥物研發(fā)的主流路徑。

這樣的假設(shè)感覺，在正常的生理環(huán)境中，Aβ在病理學的前提下，形成和清除處于穩(wěn)定平衡的過程中，Aβ產(chǎn)生增加或清除減少，導(dǎo)致平衡被打破。Aβ過多地附著在大腦中，從而導(dǎo)致一系列的病理過程，這些病理過程反過來又使Aβ增加，構(gòu)成級聯(lián)放大效應(yīng)。

圖：Aβ級聯(lián)假設(shè)示意圖

基于此，一些科學家提出了選擇性結(jié)合和消除Aβ為了在AD中扭轉(zhuǎn)神經(jīng)退行過程，淀粉樣蛋白聚集體的方法。

◆假設(shè)Tau蛋白異常磷酸化假說

AD患者的病理特征不僅僅是淀粉樣斑塊，神經(jīng)元纖維纏結(jié)也是神經(jīng)原纖維異常聚集形成的主要病理特征之一，其主要成分是高度磷酸化的Tau蛋白。

圖片：Tau蛋白過度磷酸化假說示意圖，來源：中國銀河證券

當Tau蛋白高度磷酸化時，它可以從微管中分離出來，失去對微管的穩(wěn)定性，導(dǎo)致物質(zhì)運輸損傷和神經(jīng)纖維衰退，從而導(dǎo)致AD疾病。

◆膽堿能假說

關(guān)于AD發(fā)病機制，膽堿可假說是最早的一種理論。

乙酰膽堿與人的認知和記憶密切相關(guān)，而AD患者腦中膽堿能神經(jīng)元嚴重缺失，中樞膽堿能遞質(zhì)不足，導(dǎo)致定向力障礙、記憶力減退、行為和性格變化。

現(xiàn)在已經(jīng)上市的AD藥物，大部分都是根據(jù)膽堿可假設(shè)開發(fā)的，但是很明顯，它們還沒有完全解決人類在AD上的問題。

誘因成謎，病程進展時間長，臨床指標差異大，診斷難度大，AD新藥研究長期陷入“技術(shù)沉沒周期”。

02 藥企“黑洞研發(fā)”

回顧藥企AD的研發(fā)歷程，堪稱人類藥物研發(fā)失敗的歷史。

強生/輝瑞的單抗藥BapineuzumabII期臨床試驗在2012年失??；

羅氏在2014年宣布GantenerumabII期臨床試驗失??；

禮來宣布，2016年II期臨床藥物Solanezumab尚未達到主要臨床終點；

2017年，默沙東宣布停止開發(fā)BACE抑制劑藥品Verubecestatata。；

強生宣布將于2018年終止BACE抑制劑Atabecestatata。 II臨床試驗/III期…

無數(shù)藥企投入巨資卻跌跌撞撞，不禁讓人生出絕望的挫敗感。

FDA在2021年之前只允許6種藥物治療AD，包括：他克林。（Tacrine）、多奈哌齊（Donepezil）、卡巴拉汀（Revastigmine）、加蘭他敏（Galantamine）、美金剛（Menantine）還有美金剛/多奈哌齊復(fù)方制劑。

圖片：部分AD藥品獲批上市，來源：TF證券

其中，前四種是以膽堿能假設(shè)為主的乙酰膽堿酶酶。（AchE）抑制劑；美金剛是N-羥基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，但是這些藥物只能改善病人的癥狀，不能緩解AD的臨床表現(xiàn)，也不能逆轉(zhuǎn)或減緩疾病的發(fā)展。

與此同時，目前獲批的AchE抑制劑也有不同程度的副作用。他克林于1993年獲批，會損傷線粒體，抑制DNA合成蛋白質(zhì)，誘發(fā)細胞壞死，引起嚴重的不良反應(yīng)。臨床癥狀主要是肝毒性和胃腸道反應(yīng)，最終別無選擇，只能退出市場。多奈哌齊是中國使用最多的AD藥物，其嚴重的不良反應(yīng)包括神經(jīng)紊亂(如躁狂、攻擊和暴力等)。).

2019年，綠谷制藥甘露特鈉膠囊在國內(nèi)獲批上市，可治療輕度至中度AD，改善患者認知功能。它是中國第一種治療AD的原創(chuàng)藥物。其作用機制是重塑腸道菌群，抑制腸道細菌氨基酸神經(jīng)炎癥，從而抑制AD。

但自上市以來，該藥一直備受爭議，主要問題指向其。Ⅲ臨床試驗周期短，效果評價不充分，藥物作用機制解釋不清，療效曲線突變怪異。因此，即使進入醫(yī)療保險后價格大幅下降，銷量也遠不如想象中的理想。

根據(jù)Worldd的說法，隨著全球人口老齡化的加劇，AD患者的數(shù)量不斷增加。 Alzheimer 根據(jù)Report數(shù)據(jù)，2015年AD患者人數(shù)為4680萬，預(yù)計2030年將達到7470萬，到2050年，這一數(shù)字將達到1.3億。

“無藥可治”的困境使AD成為世界上隱藏機會最大的藥物類別，也有望成為繼心血管疾病、腦血管疾病和癌癥之后的世界第四大藥物市場。

03 百煉終成鋼

人類最終在2021年取得了新的突破，因為傳統(tǒng)療法遲遲不能滿足AD用藥的需要。

FDA允許渤健的Aduhelm于2021年6月上市，這是第一款基于Aduhelm的產(chǎn)品。βAduhelm選擇性識別Aduhelm選擇性識別Aduhelm，也是第一種治療AD本身的藥物。β免疫球蛋白G1(IgG1)單克隆抗體，以及病人大腦中的Aβ結(jié)合沉積，激活免疫系統(tǒng)，清除大腦中的沉積蛋白，從而影響AD的發(fā)病過程。

根據(jù)臨床數(shù)據(jù)，渤健向世界證實，Aduhelm可以顯著減少患者的淀粉樣斑塊，這也是它獲得FDA批準的原因。然而，這種淀粉斑點是否是阿爾茨海默病的致病因素仍然存在爭議，而Aduhelm并沒有向市場證明這一點，Aduhelm仍然存在明顯的副作用，這也是它最終商業(yè)化失敗的原因。

然而，Aduhelm的失敗并沒有讓渤健放棄AD藥物的研發(fā)，基于Aduhelm的失敗經(jīng)驗，兩年后渤健又一次帶著另一款產(chǎn)品Leqembi回到了大眾的視野，讓人們再一次看到了突破AD的曙光。

FDA于2023年1月宣布，完全批準了侖卡奈單抗抗性藥物，由衛(wèi)生材料和渤健聯(lián)合開發(fā)。（Leqembi），可治療早期AD病人的上市，成為世界上第一種可減緩AD進程的藥物。該藥品于2024年1月在中國獲準。

III期臨床研究結(jié)果表明，與安慰劑相比，Leqembi治療組病人CDR-SB(各種嚴重程度的量化癡呆癥)減少了27%。在意向醫(yī)治（ITT）在人群分析中，評分差別為-0.451。（p=0.00005）。就安全性而言，Leqembi顯著降低了腦腫脹的發(fā)生率，只有13%的患者接受了Leqembi治療。由于其良好的安全數(shù)據(jù)，上市后沒有添加“黑框警告”。

圖片：Leqembi已經(jīng)到達主要的臨床終點，來源：衛(wèi)生材料公告

A初步驗證了Leqembi的成功批準β假設(shè)有效性，是AD領(lǐng)域藥物開發(fā)的標志性事件，被稱為AD治療的新開始。

在Leqembi上市半年后，禮來還在AD領(lǐng)域取得了突破，披露了AD藥物Donanemab的最新完整三期臨床數(shù)據(jù)。接受Donanemab治療的受試者進展到下一階段的風險比安慰劑降低了39%；52%的受試者在一年內(nèi)達到清除淀粉樣蛋白斑的要求，72% 受試者在18個月內(nèi)完成。

根據(jù)臨床研究數(shù)據(jù)，Donanemab的療效比Leqembi要好，禮來也提交了上市申請。但是，這并沒有幫助Donanemab順利上市，F(xiàn)DA最終決定在今年3月推遲Donanemab藥品的上市許可，并組織外部專家會議討論藥品的安全性和有效性。

04 ADR&D終于亮了

在AD治療領(lǐng)域，Leqembi的成功打開了新世界的大門，成為AD藥物研發(fā)的新途徑。

下一步，各大藥企可能會沿著這條路徑進行療效與安全的較量。

在AD治療領(lǐng)域，除Leqembi和Donanemab外，還有127種潛在藥物正在進行164項臨床試驗。其中，III期臨床試驗共48項，包括32種藥物；II期臨床試驗共90項，包括81種藥物；I期臨床試驗共26項，包括25種藥物。

基于Aβ假設(shè)療法是資金和研究投入最多的類型，進入臨床開發(fā)的產(chǎn)品也是禮來的Remternetug。、Annovis Bio的buntanetap、iclepertinn勃林格殷格翰、阿斯利康/ Cerveau Technologies等。

圖： AD研究藥品的進展狀況

除靶向Aβ此外，許多其他R&D路線也在不斷進步，包括GLP-1藥品司美格魯肽，在糖尿病和減肥領(lǐng)域大放異彩。AD適應(yīng)癥的研發(fā)正處于III期臨床階段。

對AD來說，越早發(fā)現(xiàn)，越早治療，就越容易減緩病程。但是，目前還沒有針對AD的早期篩查產(chǎn)品上市。

基于這一背景，許多制藥公司選擇繞過早期發(fā)現(xiàn)階段，直接開發(fā)AD疫苗，希望通過自身免疫清除AD。β淀粉樣蛋白質(zhì)或Tau 蛋白質(zhì)，為阿爾茨海默病的治療開辟了另一條道路。這其中，AC 2023年6月，由Immune和強生聯(lián)合開發(fā)的AD疫苗ACI-24.060獲得FDA授予的突破性治療資格，目前正在進行II期臨床試驗。

AD領(lǐng)域再次點燃星火燎原，預(yù)計將點燃AD跑道長期被抑制的火焰。隨著越來越多的資本進入，人類可能會開始全力以赴地在AD跑道上奔跑。

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