IT之家7月13日消息，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院彭勃、饒艷霞團(tuán)隊(duì)與上海交通大學(xué)曹立團(tuán)隊(duì)（兼上海市第六人民醫(yī)院團(tuán)隊(duì)）展開合作。

該研究首次證實(shí)，通過替換中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的致病性小膠質(zhì)細(xì)胞，成功阻斷了致命的成人起病軸突膨脹伴色素膠質(zhì)細(xì)胞腦白質(zhì)?。ˋLSP）的病程進(jìn)展，還首次在人類ALSP患者中系統(tǒng)性驗(yàn)證了小膠質(zhì)細(xì)胞替換策略的臨床可行性與長(zhǎng)期療效。

據(jù)官方介紹，患者在治療后長(zhǎng)達(dá)24個(gè)月的隨訪期間，疾病停止進(jìn)展，運(yùn)動(dòng)功能得以保留，認(rèn)知能力也保持穩(wěn)定。

相關(guān)成果已于7月11日發(fā)布在《科學(xué)》（Science）上（IT之家附DOI: 10.1126/science.adr1015）。

小膠質(zhì)細(xì)胞（Microglia）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中重要的免疫細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙會(huì)引發(fā)多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。CSF1R主要在小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的存活和功能至關(guān)重要。CSF1R的雙等位基因突變會(huì)導(dǎo)致先天性小膠質(zhì)細(xì)胞缺失，在人類和小鼠中均會(huì)造成圍產(chǎn)期死亡；單等位基因突變則會(huì)導(dǎo)致CSF1R相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞?。–AMP），這是成人起病軸突膨脹伴色素膠質(zhì)細(xì)胞腦白質(zhì)?。ˋLSP）的主要形式。

ALSP是一種由CSF1R基因突變引發(fā)的遺傳性神經(jīng)退行性疾病，患者成年后發(fā)病，平均生存期僅3 - 6.8年左右。突變使小膠質(zhì)細(xì)胞功能異常，數(shù)量大幅減少，還從“大腦保衛(wèi)者”變成“破壞者”，引發(fā)腦白質(zhì)脫髓鞘、軸突腫脹、認(rèn)知與運(yùn)動(dòng)功能退化，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能喪失。

在我國(guó)，ALSP患者發(fā)病后的平均生存期僅為3年，全球目前尚無明確有效的根治或緩解方法，患者往往在病情進(jìn)展中喪失自理能力，生存質(zhì)量極差。

▲ 基于小膠質(zhì)細(xì)胞替換的細(xì)胞治療策略

該研究不僅在動(dòng)物模型中實(shí)現(xiàn)了超90%的小膠質(zhì)細(xì)胞高效替換，還在8例ALSP患者中完成了兩年隨訪，證明傳統(tǒng)骨髓細(xì)胞移植（tBMT）可通過機(jī)制創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞替換，阻止患者病情惡化，標(biāo)志著我國(guó)在小膠質(zhì)細(xì)胞替換領(lǐng)域處于國(guó)際領(lǐng)先地位。

實(shí)際上，彭勃團(tuán)隊(duì)早在2020年就首次提出“小膠質(zhì)細(xì)胞替換策略”，這一顛覆傳統(tǒng)的“細(xì)胞乾坤大挪移”創(chuàng)新療法開發(fā)出三種路徑：

Mr BMT（骨髓供體替換），清除病變細(xì)胞后植入健康骨髓細(xì)胞，細(xì)胞穿越血腦屏障分化為小膠質(zhì)細(xì)胞，在小鼠模型中替換效率超92%；

Mr PB（外周血供體替換），利用更易獲取的外周血細(xì)胞，替換效率達(dá)80%；

Mr MT（局部定點(diǎn)移植），精準(zhǔn)替換特定腦區(qū)細(xì)胞，減少對(duì)其他區(qū)域的干擾。

該策略也被簡(jiǎn)稱為MISTER（通過替換進(jìn)行的小膠質(zhì)細(xì)胞干預(yù)治療和增強(qiáng)策略），此后為該領(lǐng)域的后續(xù)研究提供了信息和啟發(fā)。研究團(tuán)隊(duì)推斷，該策略對(duì)ALSP具有治療潛力。

▲ 全球首次實(shí)現(xiàn)的小膠質(zhì)細(xì)胞替換策略

研究首次完成了模擬人類ALSP病理的關(guān)鍵動(dòng)物模型構(gòu)建。傳統(tǒng)ALSP動(dòng)物模型（如CSF1RWT / KO或CSF1R - Δ FIRE小鼠）無法真實(shí)再現(xiàn)患者“小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少但未消失”的病理特征，在一定程度上制約了研究進(jìn)展。團(tuán)隊(duì)基于全球患者突變譜，建立攜帶CSF1R基因熱點(diǎn)突變（分別對(duì)應(yīng)于小鼠的I792T和E631K突變）的小鼠模型，首次全面復(fù)現(xiàn)ALSP的病理學(xué)和行為學(xué)特征，為機(jī)制研究和療效驗(yàn)證提供了可靠工具。

為驗(yàn)證臨床相關(guān)性，研究團(tuán)隊(duì)在8名ALSP患者中進(jìn)行了基于tBMT的小膠質(zhì)細(xì)胞替換治療。通過使用非侵入性的正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腦部葡萄糖代謝增加。

值得注意的是，在長(zhǎng)達(dá)24個(gè)月的隨訪期間，磁共振成像（MRI）和臨床評(píng)估顯示，患者的疾病進(jìn)展停止，運(yùn)動(dòng)功能得以保留，認(rèn)知能力保持穩(wěn)定。

該研究還為之前的一個(gè)臨床病例提供了機(jī)制解釋，該病例中一名最初被誤診為成人發(fā)病型異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的ALSP患者在接受tBMT治療后，實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期病情穩(wěn)定。這也是首次在人類患者中系統(tǒng)性驗(yàn)證小膠質(zhì)細(xì)胞替換策略的臨床可行性與長(zhǎng)期療效。

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