一次給小鼠喂錯(cuò)飼料的意外，竟為科研帶來了新的發(fā)現(xiàn)，下一代益生菌或許即將登場。

實(shí)驗(yàn)室里的小鼠（圖 / 新華社發(fā)）

2016 年，我有幸進(jìn)入美國微生物學(xué)家及免疫學(xué)家丹尼斯 · 卡斯帕的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行博士后研究。當(dāng)時(shí)，該實(shí)驗(yàn)室正借助無菌小鼠模型系統(tǒng)，評(píng)估 53 種人體腸道代表性共生菌株的免疫調(diào)節(jié)能力，并且積累了大量宿主免疫表型數(shù)據(jù)。

經(jīng)過數(shù)年的篩選評(píng)估，研究發(fā)現(xiàn)，除了日本科學(xué)家本田賢也實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的梭菌外，腸道內(nèi)的擬桿菌也是誘導(dǎo) Treg 細(xì)胞（調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞）的重要菌株?；谶@些實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我的主要工作是研究不同類型的共生微生物如何通過效應(yīng)分子調(diào)控腸道中 Treg 細(xì)胞的分化、發(fā)育和功能。

一次疏忽敲開新發(fā)現(xiàn)大門

腸道中，食物里的天然營養(yǎng)元素，像維生素 A 等，可能具備免疫調(diào)控功能。我們常常通過定制小鼠飼料來研究這些成分在微生物非依賴情況下所起的作用。

但當(dāng)時(shí)我沒意識(shí)到，不同小鼠飼料的基本組成差異足以影響微生物與免疫系統(tǒng)的相互作用。由于一次實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)上的疏忽，我訂購了一種與普通小鼠飼料不同的半化學(xué)合成飼料。這種飼料為小鼠提供的總熱量與普通飼料相近，但其成分遠(yuǎn)不如普通飼料多樣復(fù)雜。

當(dāng)時(shí)，我沒有觀察到預(yù)期的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，卻意外發(fā)現(xiàn)這種飼料本身能降低腸道內(nèi) Treg 細(xì)胞的水平。因?yàn)檫@些飼料并非營養(yǎng)元素缺乏型飼料，我由此猜想：飲食、微生物和免疫系統(tǒng)三者的相互作用，可能是驅(qū)動(dòng)宿主黏膜免疫應(yīng)答反應(yīng)的核心，而其背后的分子相互作用網(wǎng)絡(luò)則是維持機(jī)體免疫力的基礎(chǔ)。

共生菌幫助腸道“維穩(wěn)”

隨后，我調(diào)整了研究策略，很快發(fā)現(xiàn)這種半化學(xué)合成飼料會(huì)使小鼠肝臟膽汁酸分子合成減少，進(jìn)而導(dǎo)致腸道膽汁酸水平下降。而擬桿菌和梭菌都有代謝宿主膽汁酸的能力，它們產(chǎn)生的膽汁酸代謝物具有信號(hào)分子的作用，其中就包括維持腸道 Treg 細(xì)胞水平的作用。

當(dāng)我利用擬桿菌基因編輯工具敲除這些細(xì)菌中的膽汁酸代謝通路后，它們不僅喪失了代謝宿主膽汁酸的能力，其對 Treg 細(xì)胞水平的維持作用也隨之消失。這也證明共生菌可通過膽汁酸代謝參與到腸道 Treg 細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)維持。

同樣，飲食結(jié)構(gòu)的改變會(huì)使腸道內(nèi)總膽汁酸水平下降，進(jìn)而導(dǎo)致這些細(xì)菌代謝產(chǎn)生的膽汁酸分子水平降低，最終使 Treg 細(xì)胞水平下降。

基于類似的思路，我們也很快發(fā)現(xiàn)了一類被統(tǒng)稱為乳酸菌的共生微生物對膳食不飽和脂肪酸（如亞油酸）的生物轉(zhuǎn)化作用。它們可將膳食來源的不飽和脂肪酸轉(zhuǎn)變成多種脂肪酸異構(gòu)體，如共軛亞油酸等。

（圖 /Pixabay）

這種特殊的脂肪酸分子能夠作為信號(hào)分子調(diào)節(jié)腸道上皮內(nèi) T 淋巴細(xì)胞的活性和功能，從而幫助宿主抵御病原體入侵，維持腸道黏膜屏障的完整性。

助力研發(fā)微生物組新藥

由于共生菌與人體健康關(guān)系密切，相關(guān)產(chǎn)品受到市場青睞。目前，共生菌產(chǎn)品開發(fā)主要集中在天然菌株資源的挖掘及活菌制劑的研發(fā)。未來，借助新型微生物基因編輯技術(shù)，有望培育出更安全、效果更好的益生菌株。比如，可通過基因編輯去除菌株天然攜帶的抗藥基因等不利因子，進(jìn)一步增強(qiáng)其生物安全性，或通過改造其特定基因功能元件，精準(zhǔn)賦予菌株更強(qiáng)的免疫或代謝調(diào)節(jié)能力。

2021 年，我回到國內(nèi)，在中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心組建了自己的實(shí)驗(yàn)室。秉承卡斯帕實(shí)驗(yàn)室多學(xué)科交叉的研究風(fēng)格，我的實(shí)驗(yàn)室綜合運(yùn)用多種研究手段，構(gòu)建人體微生物組精準(zhǔn)操控技術(shù)體系，以系統(tǒng)研究各類微生物來源的生物活性小分子調(diào)控宿主黏膜免疫應(yīng)答的分子機(jī)理。我們希望，這些基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)和技術(shù)平臺(tái)開發(fā)能夠助力研發(fā)下一代益生菌產(chǎn)品或微生物組藥物。

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