進入輝瑞，國內(nèi)PARP抑制劑跑道由“四雄”到“五子”
自2014年首款PARP抑制劑上市以來，已有6款PARP抑制劑問世。PARP抑制劑的成功研發(fā)給一些腫瘤的藥物治療方案帶來了革命性的變化，尤其是在卵巢癌行業(yè)，使得復(fù)發(fā)性卵巢癌的藥物治療進入了精準(zhǔn)治療的時代。
另外，PARP抑制劑對乳癌、輸卵管癌、胰腺癌、前列腺癌的療效也逐漸被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用到臨床上，有望成為一種廣譜的抗腫瘤藥物，因此，PARP抑制劑的研發(fā)已成為防癌領(lǐng)域的熱點。
4月1日，CDE官網(wǎng)宣布，輝瑞提交了甲苯磺酸他拉唑帕利膠囊的上市申請并受理。根據(jù)公開信息，他拉唑帕利（talazoparib）一款口服多聚ADP-核糖聚合酶輝瑞（PARP）對攜帶有害或疑似有害生殖細胞BRCA突變的HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者進行抑制劑治療。
2018年，他拉唑帕利被FDA允許上市，這是輝瑞研制的第四代PARP抑制劑，用于治療乳腺癌患者中存在遺傳性BRCA1或BRCA2基因突變。并于2019年在歐洲上市。
在DNA修復(fù)中，他拉唑帕利包括PARP1和PARP2。包含BRCA 體外研究發(fā)現(xiàn)，塔拉唑巴誘發(fā)的細胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性，增加PARP-DNA復(fù)合物的形成，從而導(dǎo)致DNA損傷、細胞增殖減少和細胞壞死。他唑巴肽抗腫瘤活性可以在人類患者衍生的異種移植乳腺癌腫瘤模型中觀察到，表達突變或野生BRCA1和2。
除了乳腺癌，輝瑞還在積極探索他拉唑帕利的其他適應(yīng)癥，尤其是在前列腺癌領(lǐng)域。目前，他拉唑帕利正在評估多項前列腺癌臨床研究和其他與靶向治療相結(jié)合的新型實體腫瘤研究。
2023年2月，在美國，輝瑞宣布他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺一線治療轉(zhuǎn)移性去勢抗前列腺癌（mCRPC）TALAPRO-2對患者III期的詳細數(shù)據(jù)，宣布他拉唑帕利和Xtandi(恩扎盧胺)，enzalutamide）組合療法治療轉(zhuǎn)移性去勢抗性前列腺癌組成（mCRPC）新適應(yīng)癥上市申請獲得FDA優(yōu)先審查資格。
在中國，根據(jù)中國藥物臨床試驗登記和信息公示平臺，輝瑞正在進行他拉唑帕利和恩扎盧胺聯(lián)合治療的DNA損傷修復(fù)。（DDR）國際多中心(包括中國)對基因變異轉(zhuǎn)移性去勢敏感度前列腺癌男性患者的三期隨機研究。
從這個角度來看，輝瑞有堅定的決心擴大他拉唑帕利的前列腺癌新適應(yīng)癥，目前在上市申請中獲得FDA青睞已經(jīng)取得了初步成效。他拉唑帕利這次將獲準(zhǔn)的乳腺癌適應(yīng)癥帶入中國市場，或者將再次掀起PARP抑制劑跑道。
擴大適應(yīng)癥，尋求突破
生物學(xué)家Pierrer1963年 在研究RNA聚合酶的過程中，Chambon無意中發(fā)現(xiàn)了PARP。PARP抑制劑和乳癌易感基因在2005年首次得到驗證。（BRCA）在1/2突變之間有“生成死亡”的效果。
多項研究發(fā)現(xiàn)，PARP抑制劑對晚期卵巢上皮性癌患者的維持治療有明顯好處。目前，PARP抑制劑的研發(fā)已經(jīng)超越了各種癌癥類型，其中最顯著的是卵巢癌和乳腺癌患者攜帶BRCA突變。
PARP抑制劑的誕生，使得復(fù)發(fā)性卵巢癌的藥物治療進入了精確治療的時代。提到PARP抑制劑，不假思索地想到“老大哥”奧拉帕尼。在2014年，阿斯利康的奧拉帕尼率先獲得FDA的加速許可，最早的適應(yīng)癥就是可以治療BRCA突變復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，然后一群biotech加入PARP抑制劑跑道，Clovis 蘆卡帕尼、葛蘭素史克尼拉帕利、輝瑞他拉唑帕尼等Oncology也相繼獲得批準(zhǔn)。
除了輝瑞他拉唑帕尼，乳腺癌最初被批準(zhǔn)，其他幾種PARP抑制劑都被批準(zhǔn)為卵巢癌?？梢哉f，PARP抑制劑帶來了卵巢癌的“十年突破”。
但到了2022年，PARP抑制劑遭遇了“滑鐵盧”，許多已經(jīng)上市的商品的卵巢癌適應(yīng)癥不斷被“取消”。
2022年6月24日，取消蘆卡帕利適應(yīng)癥的FDA：可治療有害BRCA突變 (生殖細胞系和/或體細胞) 與晚期卵巢癌相關(guān)的病人，這些病人過去接受過二線或二線以上的化療。
FDA在2022年8月26日撤銷奧拉帕利適應(yīng)癥：可治療BRCA突變，有害或疑似有害生殖細胞。 (gBRCAm) 晚期卵巢癌病人，這些病人接受過三線或三線以上的化療。
FDA在2022年9月14日撤銷尼拉帕利適應(yīng)癥：可治療同源重組缺陷 (HRD) 陽性晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者接受過三線或三線以上化療。HRD陽性定義為BRCA突變或基因組多變性，有害或疑似有害，患者對最后一次鉑化療有反應(yīng)，但6個月后疾病進展。
葛蘭素史克2022年11月11日 (GSK) 尼拉帕利宣布取消一些治療卵巢癌的適應(yīng)癥。經(jīng)過這次調(diào)整，尼拉帕利僅用于BRCA突變，這是一個有害或疑似有害的生殖系統(tǒng)。 (gBRCAm) 卵巢癌患者群體。
有一段時間，外界對PARP抑制劑的前景有不同的看法。似乎曾經(jīng)帶來輝煌的卵巢癌適應(yīng)癥瞬間成為眾矢之的，制藥公司也逐漸探索PARP抑制劑的新適應(yīng)癥。2022年黑暗時刻之后，2023年，隨著阿斯利康，Clovis、在前列腺癌適應(yīng)癥中，輝瑞先后披露了其PARP抑制劑的良好成果，藥企們也信心重燃。
根據(jù)公開數(shù)據(jù)，僅在美國，轉(zhuǎn)移性前列腺癌的適應(yīng)癥就有望為PARP抑制劑帶來30-50億美元的收入，因此前列腺癌的適應(yīng)癥已經(jīng)成為藥企趕赴PARP抑制劑賽道的熱門商品。
為了最大限度地發(fā)揮自己的商業(yè)價值，就像他拉唑帕利不斷創(chuàng)新新適應(yīng)癥一樣，其他PARP抑制劑也盡最大努力積極拓展其他領(lǐng)域的適應(yīng)癥，不斷尋求突破。因為創(chuàng)新藥的叢林生存方式:適者生存，在藥品和制藥公司，一直都是如此。
跑道競爭格局
全球PARP抑制劑市場將于2022年超過55.1億美元。根據(jù)未來市場洞察(FMI)，在2022-2026年預(yù)測期間，PARP抑制劑市場需求預(yù)計將超過84.3億美元，以驚人的復(fù)合年增長率為11.2%。
目前，包括他拉唑帕利在內(nèi)的6種PARP抑制劑已在全球范圍內(nèi)獲準(zhǔn)。國內(nèi)有5種PARP抑制劑:他拉唑帕尼和奧拉帕利。 、尼拉帕利 、帕米帕利 、氟唑帕利。
PARP抑制劑在全球范圍內(nèi)獲準(zhǔn)
據(jù)西南證券數(shù)據(jù)顯示，全球正在研究PARP。 共有83種抑制劑，三期臨床4種，二期臨床7種，一期臨床6種，一期臨床15種。國內(nèi)研究 三期臨床三期(強生、強生、 輝瑞，君實生物)，二期臨床2個，一期臨床5個，IND 三個。毫無疑問，無論在國內(nèi)還是在全球范圍內(nèi)，藥企對PARP都是如此。 研究和開發(fā)抑制劑總是情緒高漲。
PARP抑制劑在國內(nèi)研究
奧拉帕利在上市的PARP抑制劑中獲得了最多的適應(yīng)癥，各自獲得了輸卵管癌、卵巢癌、腹膜癌(一線維持治療)。、胰腺癌(維持治療)、乳腺癌(二線、去勢)抵抗前列腺癌(二線)。
根據(jù)阿斯利康的財務(wù)報告，雖然奧拉帕尼在2022年被取消卵巢癌適應(yīng)癥，但它仍然為阿斯利康贏得了29.93億美元的銷售額，這超過了2022年P(guān)ARP抑制劑銷售額的62.9%。自2021年以來，奧拉帕尼在中國的年銷售額已經(jīng)超過11億，其主導(dǎo)地位仍然是輝瑞拉唑帕尼登陸中國市場的主要競爭對手。
值得注意的是，奧拉帕尼的中國化合物專利預(yù)計將于2024年到期，但石藥集團、科倫制藥、齊魯制藥等多家企業(yè)已提交仿制藥申請。
此外，根據(jù)公布的各公司年報或業(yè)績財務(wù)報告數(shù)據(jù)，國內(nèi)其他三大批準(zhǔn)的PARP抑制劑銷售額穩(wěn)步增長，其中尼拉帕利2022大中華區(qū)銷售額為1.45億美元，同比增長55.16% ；2022年，百濟神州帕米帕利銷售額達500萬美元，同比增長20%。；氟唑帕利，恒瑞藥業(yè)，銷售額約200萬美元。
結(jié) 語
看看PARP 抑制劑跑道，之前已經(jīng)獲準(zhǔn)商品積極拓展適應(yīng)癥，尋求突破，然后一批研發(fā)藥企持續(xù)加碼。輝瑞此時進入，國內(nèi)PARP 從四雄爭雄到五子登科，抑制劑的競爭將會越來越激烈。
參考資料：
1、2022年阿里斯康、百濟神州、再鼎醫(yī)藥報告
2、2021年12月16日，“新武器”-PARP抑制劑安安科普，
3、2023年3月12日，輝瑞、阿斯利康等PARP抑制劑被撤銷并需要開發(fā)。
自2014年首款PARP抑制劑上市以來，已有6款PARP抑制劑問世。PARP抑制劑的成功研發(fā)給一些腫瘤的藥物治療方案帶來了革命性的變化，尤其是在卵巢癌行業(yè)，使得復(fù)發(fā)性卵巢癌的藥物治療進入了精準(zhǔn)治療的時代。
另外，PARP抑制劑對乳癌、輸卵管癌、胰腺癌、前列腺癌的療效也逐漸被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用到臨床上，有望成為一種廣譜的抗腫瘤藥物，因此，PARP抑制劑的研發(fā)已成為防癌領(lǐng)域的熱點。
4月1日，CDE官網(wǎng)宣布，輝瑞提交了甲苯磺酸他拉唑帕利膠囊的上市申請并受理。根據(jù)公開信息，他拉唑帕利（talazoparib）一款口服多聚ADP-核糖聚合酶輝瑞（PARP）對攜帶有害或疑似有害生殖細胞BRCA突變的HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者進行抑制劑治療。
2018年，他拉唑帕利被FDA允許上市，這是輝瑞研制的第四代PARP抑制劑，用于治療乳腺癌患者中存在遺傳性BRCA1或BRCA2基因突變。并于2019年在歐洲上市。
在DNA修復(fù)中，他拉唑帕利包括PARP1和PARP2。包含BRCA 體外研究發(fā)現(xiàn)，塔拉唑巴誘發(fā)的細胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性，增加PARP-DNA復(fù)合物的形成，從而導(dǎo)致DNA損傷、細胞增殖減少和細胞壞死。他唑巴肽抗腫瘤活性可以在人類患者衍生的異種移植乳腺癌腫瘤模型中觀察到，表達突變或野生BRCA1和2。
除了乳腺癌，輝瑞還在積極探索他拉唑帕利的其他適應(yīng)癥，尤其是在前列腺癌領(lǐng)域。目前，他拉唑帕利正在評估多項前列腺癌臨床研究和其他與靶向治療相結(jié)合的新型實體腫瘤研究。
2023年2月，在美國，輝瑞宣布他拉唑帕利聯(lián)合恩扎盧胺一線治療轉(zhuǎn)移性去勢抗前列腺癌（mCRPC）TALAPRO-2對患者III期的詳細數(shù)據(jù)，宣布他拉唑帕利和Xtandi(恩扎盧胺)，enzalutamide）組合療法治療轉(zhuǎn)移性去勢抗性前列腺癌組成（mCRPC）新適應(yīng)癥上市申請獲得FDA優(yōu)先審查資格。
在中國，根據(jù)中國藥物臨床試驗登記和信息公示平臺，輝瑞正在進行他拉唑帕利和恩扎盧胺聯(lián)合治療的DNA損傷修復(fù)。（DDR）國際多中心(包括中國)對基因變異轉(zhuǎn)移性去勢敏感度前列腺癌男性患者的三期隨機研究。
從這個角度來看，輝瑞有堅定的決心擴大他拉唑帕利的前列腺癌新適應(yīng)癥，目前在上市申請中獲得FDA青睞已經(jīng)取得了初步成效。他拉唑帕利這次將獲準(zhǔn)的乳腺癌適應(yīng)癥帶入中國市場，或者將再次掀起PARP抑制劑跑道。
擴大適應(yīng)癥，尋求突破
生物學(xué)家Pierrer1963年 在研究RNA聚合酶的過程中，Chambon無意中發(fā)現(xiàn)了PARP。PARP抑制劑和乳癌易感基因在2005年首次得到驗證。（BRCA）在1/2突變之間有“生成死亡”的效果。
多項研究發(fā)現(xiàn)，PARP抑制劑對晚期卵巢上皮性癌患者的維持治療有明顯好處。目前，PARP抑制劑的研發(fā)已經(jīng)超越了各種癌癥類型，其中最顯著的是卵巢癌和乳腺癌患者攜帶BRCA突變。
PARP抑制劑的誕生，使得復(fù)發(fā)性卵巢癌的藥物治療進入了精確治療的時代。提到PARP抑制劑，不假思索地想到“老大哥”奧拉帕尼。在2014年，阿斯利康的奧拉帕尼率先獲得FDA的加速許可，最早的適應(yīng)癥就是可以治療BRCA突變復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，然后一群biotech加入PARP抑制劑跑道，Clovis 蘆卡帕尼、葛蘭素史克尼拉帕利、輝瑞他拉唑帕尼等Oncology也相繼獲得批準(zhǔn)。
除了輝瑞他拉唑帕尼，乳腺癌最初被批準(zhǔn)，其他幾種PARP抑制劑都被批準(zhǔn)為卵巢癌。可以說，PARP抑制劑帶來了卵巢癌的“十年突破”。
但到了2022年，PARP抑制劑遭遇了“滑鐵盧”，許多已經(jīng)上市的商品的卵巢癌適應(yīng)癥不斷被“取消”。
2022年6月24日，取消蘆卡帕利適應(yīng)癥的FDA：可治療有害BRCA突變 (生殖細胞系和/或體細胞) 與晚期卵巢癌相關(guān)的病人，這些病人過去接受過二線或二線以上的化療。
FDA在2022年8月26日撤銷奧拉帕利適應(yīng)癥：可治療BRCA突變，有害或疑似有害生殖細胞。 (gBRCAm) 晚期卵巢癌病人，這些病人接受過三線或三線以上的化療。
FDA在2022年9月14日撤銷尼拉帕利適應(yīng)癥：可治療同源重組缺陷 (HRD) 陽性晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者接受過三線或三線以上化療。HRD陽性定義為BRCA突變或基因組多變性，有害或疑似有害，患者對最后一次鉑化療有反應(yīng)，但6個月后疾病進展。
葛蘭素史克2022年11月11日 (GSK) 尼拉帕利宣布取消一些治療卵巢癌的適應(yīng)癥。經(jīng)過這次調(diào)整，尼拉帕利僅用于BRCA突變，這是一個有害或疑似有害的生殖系統(tǒng)。 (gBRCAm) 卵巢癌患者群體。
有一段時間，外界對PARP抑制劑的前景有不同的看法。似乎曾經(jīng)帶來輝煌的卵巢癌適應(yīng)癥瞬間成為眾矢之的，制藥公司也逐漸探索PARP抑制劑的新適應(yīng)癥。2022年黑暗時刻之后，2023年，隨著阿斯利康，Clovis、在前列腺癌適應(yīng)癥中，輝瑞先后披露了其PARP抑制劑的良好成果，藥企們也信心重燃。
根據(jù)公開數(shù)據(jù)，僅在美國，轉(zhuǎn)移性前列腺癌的適應(yīng)癥就有望為PARP抑制劑帶來30-50億美元的收入，因此前列腺癌的適應(yīng)癥已經(jīng)成為藥企趕赴PARP抑制劑賽道的熱門商品。
為了最大限度地發(fā)揮自己的商業(yè)價值，就像他拉唑帕利不斷創(chuàng)新新適應(yīng)癥一樣，其他PARP抑制劑也盡最大努力積極拓展其他領(lǐng)域的適應(yīng)癥，不斷尋求突破。因為創(chuàng)新藥的叢林生存方式:適者生存，在藥品和制藥公司，一直都是如此。
跑道競爭格局
全球PARP抑制劑市場將于2022年超過55.1億美元。根據(jù)未來市場洞察(FMI)，在2022-2026年預(yù)測期間，PARP抑制劑市場需求預(yù)計將超過84.3億美元，以驚人的復(fù)合年增長率為11.2%。
目前，包括他拉唑帕利在內(nèi)的6種PARP抑制劑已在全球范圍內(nèi)獲準(zhǔn)。國內(nèi)有5種PARP抑制劑:他拉唑帕尼和奧拉帕利。 、尼拉帕利 、帕米帕利 、氟唑帕利。
PARP抑制劑在全球范圍內(nèi)獲準(zhǔn)
據(jù)西南證券數(shù)據(jù)顯示，全球正在研究PARP。 共有83種抑制劑，三期臨床4種，二期臨床7種，一期臨床6種，一期臨床15種。國內(nèi)研究 三期臨床三期(強生、強生、 輝瑞，君實生物)，二期臨床2個，一期臨床5個，IND 三個。毫無疑問，無論在國內(nèi)還是在全球范圍內(nèi)，藥企對PARP都是如此。 研究和開發(fā)抑制劑總是情緒高漲。
PARP抑制劑在國內(nèi)研究
奧拉帕利在上市的PARP抑制劑中獲得了最多的適應(yīng)癥，各自獲得了輸卵管癌、卵巢癌、腹膜癌(一線維持治療)。、胰腺癌(維持治療)、乳腺癌(二線、去勢)抵抗前列腺癌(二線)。
根據(jù)阿斯利康的財務(wù)報告，雖然奧拉帕尼在2022年被取消卵巢癌適應(yīng)癥，但它仍然為阿斯利康贏得了29.93億美元的銷售額，這超過了2022年P(guān)ARP抑制劑銷售額的62.9%。自2021年以來，奧拉帕尼在中國的年銷售額已經(jīng)超過11億，其主導(dǎo)地位仍然是輝瑞拉唑帕尼登陸中國市場的主要競爭對手。
值得注意的是，奧拉帕尼的中國化合物專利預(yù)計將于2024年到期，但石藥集團、科倫制藥、齊魯制藥等多家企業(yè)已提交仿制藥申請。
此外，根據(jù)公布的各公司年報或業(yè)績財務(wù)報告數(shù)據(jù)，國內(nèi)其他三大批準(zhǔn)的PARP抑制劑銷售額穩(wěn)步增長，其中尼拉帕利2022大中華區(qū)銷售額為1.45億美元，同比增長55.16% ；2022年，百濟神州帕米帕利銷售額達500萬美元，同比增長20%。；氟唑帕利，恒瑞藥業(yè)，銷售額約200萬美元。
結(jié) 語
看看PARP 抑制劑跑道，之前已經(jīng)獲準(zhǔn)商品積極拓展適應(yīng)癥，尋求突破，然后一批研發(fā)藥企持續(xù)加碼。輝瑞此時進入，國內(nèi)PARP 從四雄爭雄到五子登科，抑制劑的競爭將會越來越激烈。
參考資料：
1、2022年阿里斯康、百濟神州、再鼎醫(yī)藥報告
2、2021年12月16日，“新武器”-PARP抑制劑安安科普，
3、2023年3月12日，輝瑞、阿斯利康等PARP抑制劑被撤銷并需要開發(fā)。
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