最近，禮新醫(yī)藥和阿斯利康聯(lián)合宣布，雙方對(duì)GPRC5D抗體偶聯(lián)藥物進(jìn)行靶向（ADC）LM-305全球開發(fā)與商業(yè)權(quán)益達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議。該項(xiàng)目是目前臨床前階段的潛在同類創(chuàng)新型ADC分子。

根據(jù)協(xié)議條款，阿斯利康將獲得LM-305的獨(dú)家全球研發(fā)和商業(yè)化許可。禮新醫(yī)藥可以獲得基于全球凈銷售額的5500萬美元首付和梯度銷售份額，包括最近的里程碑支付、5.45億美元的開發(fā)和商業(yè)里程碑支付。

據(jù)悉，LM-305是由抗GPRC5D單克隆抗體、蛋白酶可降解連接子和細(xì)胞毒素負(fù)載單甲基奧瑞他汀的新型GPRC5D靶向ADC，具有同類首創(chuàng)分子潛力。 E (MMAE) 構(gòu)圖，是禮新醫(yī)藥基于獨(dú)家ADC平臺(tái)自主研發(fā)的第二款產(chǎn)品。GPRC5D目標(biāo)也引起了業(yè)界的關(guān)注，因?yàn)長(zhǎng)M-305的授權(quán)交易已經(jīng)完成。

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GPRC5D和多發(fā)性骨髓瘤

多發(fā)性骨髓瘤（MM）它是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見血液惡性腫瘤。它起源于骨髓造血組織的惡性漿細(xì)胞增殖，可破壞骨骼、免疫系統(tǒng)、腎臟和紅細(xì)胞的數(shù)量，一般導(dǎo)致廣泛的骨骼損傷、骨質(zhì)減少和病理性骨折。MM通常發(fā)生在老年人中。隨著中國(guó)人口老齡化的日益嚴(yán)重，預(yù)計(jì)2024年MM患者人數(shù)將增加到16.72萬人，2030年將進(jìn)一步增加到26.63萬人。

目前，系統(tǒng)治療主要用于MM治療，包括化療、放射治療、自體干細(xì)胞移植等。靶向治療主要包括蛋白酶抑制劑如沙利度胺、卡非佐米、抗CD38單抗和靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞治療等。

雖然治療方法很多，但大多數(shù)MM患者在緩解后仍會(huì)復(fù)發(fā)。特別是對(duì)于BCMA低表達(dá)或陰性相關(guān)的復(fù)發(fā)病例，雖然目標(biāo)BCMA的CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)被允許上市，但這類藥物的療效并不樂觀。因此，在MM領(lǐng)域找到新的治療目標(biāo)已經(jīng)成為一個(gè)迫切的需求。

GPCR(G蛋白偶聯(lián)受體)是一種膜受體蛋白家族，在人體內(nèi)發(fā)揮著一系列重要作用。它傳遞各種信號(hào)，控制細(xì)胞生長(zhǎng)、基因轉(zhuǎn)錄、翻譯后調(diào)節(jié)等生物反應(yīng)，對(duì)炎癥、心血管疾病、腫瘤等疾病的發(fā)生和發(fā)展有重要影響。

GPRC5D是GPCR家族C組5成員D，屬于7次跨膜蛋白的孤兒受體。結(jié)果表明，GPRC5D在原代多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞表面表現(xiàn)較高，但在正常組織中僅限于毛囊區(qū)域。研究表明，GPRC5D在65%的多發(fā)性骨髓瘤患者中有50%以上的表達(dá)閥值，其表達(dá)水平與目標(biāo)BCMA相對(duì)獨(dú)立。所以GPRC5D是MM治療的潛在目標(biāo)。

GPCR結(jié)構(gòu)和信號(hào)通路簡(jiǎn)述

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R&D靶向GPRC5D藥品的進(jìn)展

目前GPRC5D已經(jīng)有了雙抗，ADC、CAR-T細(xì)胞、CAR-NK細(xì)胞等藥物方法。GPRC5D/CD3雙抗Talquetamabab比較領(lǐng)先（JNJ-RG6234，64407564，羅氏。

部分研究GPRC5D藥品

Talquetamab它是一種通用的T細(xì)胞跳轉(zhuǎn)雙特異性抗體，同時(shí)靶向GPRC5D和CD3。它可以治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤，至少已經(jīng)接受過四線治療。強(qiáng)生在去年12月向FDA提交了上市申請(qǐng)，這是中國(guó)、美國(guó)和歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)頒發(fā)的突破性治療。

美國(guó)血液學(xué)會(huì)將于2022年（ASH）年會(huì)上公布的一項(xiàng)II期臨床數(shù)據(jù)顯示，每周接受0.4的中位5線治療復(fù)發(fā)或難治性MM患者。 mg/kg與0.8 mg在Talquetamab治療之后，ORR分別為74.1%和73.1%，中間位置減少時(shí)間。（DOR）超過9個(gè)月。預(yù)計(jì)今年下半年，Talquetamab將公布治療復(fù)發(fā)或難治性MM的進(jìn)一步結(jié)果。

RG6234它是羅氏研制的靶向GPRC5D和CD3雙特異性抗體，具有獨(dú)特的雙特異性抗體結(jié)構(gòu)，包括兩個(gè)蛋白域和一個(gè)蛋白域與靶點(diǎn)結(jié)合。RG6234的ORR在I期臨床試驗(yàn)中達(dá)到71.4%，其中52.4%的患者得到了很好的緩解。

OriCAR-017CAR-T備選產(chǎn)品是基于原始生物自主創(chuàng)新的OriAb和OriCAR技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的目標(biāo)GPRC5D目標(biāo)。OriCAR平臺(tái)具有加倍提高記憶免疫細(xì)胞擴(kuò)增效率的優(yōu)點(diǎn)，能有效提高體內(nèi)CAR-T的抗腫瘤活性和持久性，能有效抑制腫瘤，防止復(fù)發(fā)。

在2022 在ASCO年會(huì)上，原生物公布了OriCAR-017醫(yī)治難治MM的I期臨床數(shù)據(jù)。療效方面，10例患者中位隨診時(shí)間為175天，ORR為10例。 100%，sCR(嚴(yán)格意義上的完全緩解) 為60%，VGPR(很好的部分緩解)是30%，PR(部分緩解)為10%。先前受到過 BCMA CAR-T 2例sCR病人在5里治療。、2例VGPR、1例PR。關(guān)于神經(jīng)毒性綜合征的不良反應(yīng)，無劑量約束性毒性或嚴(yán)重不良事件報(bào)告，無免疫細(xì)胞治療。

BMS-986393目標(biāo)GPRC5D是BMS開發(fā)的。 CAR-T細(xì)胞療法。在2022 BMS在ASH會(huì)議上公布了BMS-986393的I期數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，在14例可以評(píng)估初始臨床反應(yīng)的患者中，有12例有反應(yīng)，ORR達(dá)到86%，包括BCMA靶向治療和BCMA。 CAR-病人進(jìn)行T細(xì)胞治療。所有劑量水平的中位DOR尚未達(dá)到，中位隨訪時(shí)間為4.0個(gè)月，目前仍有88%的患者在隨訪。在安全方面，65%的患者報(bào)告了3/4級(jí)與BMS-986393相關(guān)的突發(fā)不良反應(yīng)，最常見的是中性粒細(xì)胞減少和血小板減少。

MCARH109這是一個(gè)紀(jì)念斯隆凱瑟琳中心（MSKCC）和Eureka一起 目標(biāo)GPRC5D5D,Therapeutics聯(lián)合開發(fā) CAR-T細(xì)胞療法。MCARH109在體外研究中表現(xiàn)出良好的療效，同時(shí)在BCMA耐藥模型中也表現(xiàn)出良好的活性。

在I期臨床研究中，共評(píng)估了17例復(fù)發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，這些患者在接受MCARH109治療之前已經(jīng)接受了4線治療。17名患者接受4種不同劑量的MCARH109治療:25名×106，50×106，150×106和450×106 CAR-T 細(xì)胞劑量。

資料表明，整個(gè)劑量組的ORR為71%，VGPR為59%，CR為35%。但在25-150×在106劑量組中，整體ORR為58%，VGPR為42%，CR為25%。總ORR為70%，CR為60%，這些患者接受過BCMA靶向治療。整體ORR也是71%，VGPR是57%，CR是29%，這些病人沒有接受過BCMA靶向治療。另外，病人的最大耐受劑量是150?！?06 CAR T細(xì)胞。

除了雙抗、CAR-除了T療法之外，先博生物還開發(fā)了雙靶向CAR-NK療法SNC112，靶向BCMA/GPRC5D。根據(jù)臨床前的數(shù)據(jù)，SNC112對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果明顯優(yōu)于兩個(gè)單目CAR-NK產(chǎn)品，在BCMA抗原逃逸模型中，顯著優(yōu)于BCMA。 CAR-NK的抗腫瘤作用。所以SNC112很可能成為MM病人最好的新型通用細(xì)胞治療產(chǎn)品。

目前，GPRC5D作為一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的目標(biāo)，并沒有太多的布局公司，但其臨床實(shí)力不容小覷。隨著臨床實(shí)力的逐步突出，越來越多的企業(yè)進(jìn)入其中。在MM治療領(lǐng)域，GPRC5D有望成為接力CD38、下一個(gè)熱門的BCMA靶點(diǎn)。

參考資料：

1. Joshua Li, et al. The Molecule Pages database. Nature. 2002.

2. https://www.jnj.com/janssen-presents-new-data-for-talquetamab-a-first-in-class-gprc5dxcd33-bispecific-antibody-suggesting-durable-responses-in-patients-with-heavily-pretreated-multiple-myeloma.

3. Janssen Presents New Data for Talquetamab, a First-in-Class D3GPRC5DxCD Bispecific Antibody, Suggesting Durable Responses in Patients with Heavily Pretreated Multiple Myeloma.

4. GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells DOI: 10.1126/scitranslmed.aau7746.

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