科技創(chuàng)新，作為大國經(jīng)濟(jì)發(fā)展的壓艙石，以厚重的力量為中國崛起保駕護(hù)航。時至今日，創(chuàng)新正進(jìn)入 " 深水區(qū) "，AI、芯片、新能源、生物醫(yī)藥等硬核科技成為資本關(guān)注的主流方向。從技術(shù)走向商業(yè)，企業(yè)盈利的周期被拉長，創(chuàng)業(yè)游戲的 hard 模式被點(diǎn)亮，下場者需要十二分的勇敢與擔(dān)當(dāng)。

硬科技的迭代故事值得書寫，創(chuàng)業(yè)者的砥礪歷程值得銘記。為此，36 氪特推出 "Tech100" 欄目，選取百家具有硬科技含量的高潛力企業(yè)，記錄他們?nèi)绾畏礁呗柕募夹g(shù)壁壘、打磨令市場驚艷的產(chǎn)品、集結(jié)力量走向商業(yè)成功。

Tech100，從百家企業(yè)創(chuàng)新的橫截面，看到即將到來的未來。

36 氪獲悉，一氧化氮（NO）氣體療法平臺型企業(yè)諾令生物已于 2022 年完成上億元 B+ 輪融資，由基石資本領(lǐng)投，金圓股份和建元天華跟投，老股東禮來亞洲和本草資本持續(xù)加注。目前，諾令生物亦有計劃啟動新一輪融資，開展相關(guān)臨床研究與市場推廣。

諾令生物成立于 2018 年，公司總部位于江蘇南京江北新區(qū)，是國內(nèi)最早開展 NO 氣體療法研究的企業(yè)之一。公司有多條在研管線，其中主研產(chǎn)品是自主研發(fā)的無鋼瓶便攜式 NO 吸入治療儀 "INOwill" 系列，已于 2022 年獲批中國國家藥監(jiān)局（NMPA）三類醫(yī)療器械注冊證，成為國內(nèi)首臺便攜式 NO 吸入治療儀，彌補(bǔ)了國內(nèi)臨床市場空白。

另外，公司也進(jìn)軍了診斷領(lǐng)域，其子公司諾什生物自主研發(fā)的基于相變傳感技術(shù)的新一代呼出氣一氧化氮（FeNO）檢測儀 "Reslink" 也于 2022 年取得了醫(yī)療器械注冊證和生產(chǎn)許可證，用于呼吸道疾病的輔助診斷與用藥監(jiān)測?；谏鲜鰞煽町a(chǎn)品，公司于 2022 年開啟了商業(yè)化的元年；預(yù)計未來 3 年將有 6 款產(chǎn)品獲批，收入復(fù)合增長率能達(dá)到 120%。

以三類核心技術(shù)為基礎(chǔ)

說到 NO，想必大部分人都很疑惑：它為什么能成為一種治療手段？在回答這個問題之前，我們要先知道何為氣體信號分子。這是一類能夠自由穿透細(xì)胞膜、具有特定生理學(xué)功能和作用靶點(diǎn)、由酶促反應(yīng)生成、受體內(nèi)代謝途徑調(diào)控的內(nèi)源性氣體分子，它們廣泛存在于人體中，具有重要的生理學(xué)和病理生理學(xué)作用，例如調(diào)節(jié)血管擴(kuò)張、細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)等。而且其副產(chǎn)物幾乎沒有副作用，這也讓氣體治療成為一種安全有效的臨床應(yīng)用。

NO 是首個被發(fā)現(xiàn)參與細(xì)胞信號傳導(dǎo)的內(nèi)源性氣體分子。Robert F. Furchgott 等三名美國科學(xué)家就曾因發(fā)現(xiàn) NO 氣體分子擴(kuò)張血管的機(jī)制而獲得 1998 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。也因此，NO 氣體療法被業(yè)內(nèi)譽(yù)為 " 諾獎級 " 技術(shù)。

即便如此，NO 氣體療法也依舊稱得上是一個略顯 " 冷門 " 的賽道：大眾認(rèn)知度很低，且目前應(yīng)用的適應(yīng)癥并不十分廣泛。但諾令生物 CEO 毛雯告訴 36 氪，真正進(jìn)入這一領(lǐng)域之后，發(fā)現(xiàn)并不盡然。

在談及創(chuàng)業(yè)契機(jī)時，毛雯表示，這是 " 必然 " 和 " 偶然 " 的結(jié)合：前者來自于個人要長期深耕生物醫(yī)藥領(lǐng)域的決心，以及對 " 從 0 到 1" 創(chuàng)業(yè)的狂熱；后者則是和公司 CSO 秦玉博士的偶然結(jié)識，秦博士的技術(shù) " 讓人耳目一新 "，加上應(yīng)用的方向還是臨床空白。

這個 " 耳目一新 " 的技術(shù)主要是電化學(xué)催化技術(shù)，它為一氧化氮的即時發(fā)生和緩釋奠定了基礎(chǔ)。但這只是其一，毛雯介紹道，目前公司積累了三方面比較 " 扎實(shí) " 的技術(shù)：即時發(fā)生、緩釋控制、氣體傳感，三者相輔相成。

諾令生物的一氧化氮（NO）分子技術(shù)平臺 NOGMT

要實(shí)現(xiàn) NO 的實(shí)時產(chǎn)生其實(shí)有很多種路徑，典型有電化學(xué)催化法、裂解還原法、空氣電弧放電法等。但毛雯表示，各種路徑均有其需要克服的技術(shù)難點(diǎn)與風(fēng)險點(diǎn)，核心是要結(jié)合應(yīng)用場景來選擇，以諾令生物首推的便攜式 NO 吸入治療儀為例來看，因為是在臨床上做即時吸入使用，且主要用于危急重癥，一定要確保安全性。

"測試多種路徑方法后，我們最終為 NO 吸入治療儀選取了專利技術(shù)壁壘更高的電化學(xué)催化法，一氧化氮是此法反應(yīng)后唯一的氣體產(chǎn)物，可充分保證氣體的高純度和高安全性，即時反應(yīng)也更加可控。未來切入到氣體外用或家用等場景，需要更多考慮便捷性、經(jīng)濟(jì)性等因素時，也不排除會采用其它技術(shù)。"

在氣體緩釋控制方面，毛雯表示，這主要涉及到材料學(xué)相關(guān)的技術(shù)，公司目前能根據(jù)不同場景的需求找到不同的基質(zhì)材料，進(jìn)而開展各類反應(yīng)，無論是酶促反應(yīng)還是普通的化學(xué)合成；在氣體傳感技術(shù)上，目前公司的整套傳感技術(shù)均可實(shí)現(xiàn)自研自產(chǎn)，精度能夠達(dá)到 PPB（1/10 億）級別，以確保能精準(zhǔn)控制氣體分子傳感檢測的量度。截至目前，圍繞上述這三類技術(shù)，公司已申請了 60 多項專利。

不止于肺動脈高壓

據(jù)介紹，目前上述 " 便攜式 NO 治療儀 " 率先切入的是小兒（含新生兒）及成人肺動脈高壓治療的剛需場景。

肺動脈高壓是一種惡性程度高、目前仍無法根治的肺血管疾病，伴有呼吸困難、氣短、憋氣、咳血等常見癥狀，病人非常痛苦。最開始，該疾病確診后平均壽命短于三年，被稱為 " 心血管疾病中的癌癥 "。近二十年來，多種口服和注射的靶向藥的上市，一定程度提高了患者存活率。但針對新生兒持續(xù)肺動脈高壓，臨床上一直缺乏有該明確患者群的靶向藥，給臨床的治療造成了極大的不便和困難。

肺動脈高壓既罕見又不罕見：原發(fā)性肺動脈高壓相對罕見，而繼發(fā)性肺動脈高壓常常作為各類原發(fā)重癥疾病的伴隨癥狀，是內(nèi)科、外科、婦科、兒科、風(fēng)濕科、呼吸科、心臟科、血液科、老年科都能碰到的疾病。據(jù)中華慈善總會估算，我國約有 1200 萬不同類型、不同嚴(yán)重程度的肺動脈高壓患者，臨床需求明確。

NO 吸入治療豐富了新生兒肺動脈高壓的治療手段。早在 1999 年，美國 FDA 就批準(zhǔn)吸入 NO 在新生兒持續(xù)性肺動脈高壓及低氧性呼吸衰竭救治中的應(yīng)用——依托于鋼瓶裝醫(yī)用級 NO 氣體藥物以及配套使用的一氧化氮流量控制儀；如今，各類 ICU 重要的急救方式已經(jīng)離不開 NO 吸入，臨床場景包括了新生兒持續(xù)性肺動脈高壓、低氧呼吸衰竭等的急重癥救治，還有成人圍手術(shù)期的肺動脈高壓、頑固性低氧、肺動脈高壓危象、急性右心衰等等。

那諾令生物的產(chǎn)品有何特殊之處呢？毛雯解釋到，傳統(tǒng)的這些救治場景都是使用一氧化氮的氣體鋼瓶，需要配合復(fù)雜的給藥系統(tǒng)來調(diào)節(jié)監(jiān)測氣體的濃度，便利性、安全性以及經(jīng)濟(jì)性等方面存在缺陷，還存在顯著的合規(guī)風(fēng)險——目前在國內(nèi)使用的 NO 鋼瓶主要是工業(yè)級的產(chǎn)品，國家還未出臺相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范。而諾令生物的產(chǎn)品且從便捷、可控、安全、合規(guī)等層面彌補(bǔ)了上述痛點(diǎn)。

據(jù)悉，截至目前，已經(jīng)有超過一百家醫(yī)院使用了諾令生物 INOwill 一氧化氮治療儀，總使用時間達(dá)到幾十萬小時，挽救了數(shù)以千計的患者。

在這些場景之外，諾令生物也同步開展了超過 6 項的臨床課題研究，探索 NO 在其它疾病領(lǐng)域的治療潛力，譬如慢性阻塞性肺病、難治性低氧血癥、新生兒肺發(fā)育不良、肺纖維化、高原性肺水腫等，并探索家用化設(shè)備的研發(fā)和出海業(yè)務(wù)，場景逐步從重疾到慢病，再過渡到家用。

作為一個定性為 " 國內(nèi)首款 " 的三類治療性器械，" 甚至于一種新的治療理念 "，諾令生物的 INOwill N200 系列還有很長的路要走。毛雯介紹道，鑒于海外已有類似產(chǎn)品獲批——美國 FDA 在 2019 年首次批準(zhǔn)了一款 NO 氣體即時發(fā)生治療產(chǎn)品 Vero Genosyl，且這類療法比較成熟，在美國、歐洲、澳大利亞等國家或地區(qū)均已寫進(jìn)臨床指南，諾令生物設(shè)計了獨(dú)特的實(shí)驗方法并推動行業(yè)建立檢驗標(biāo)準(zhǔn)。

在設(shè)備研發(fā)能力基礎(chǔ)上，諾令生物目前也在重點(diǎn)開展市場推廣工作。毛雯坦言，NO 氣體療法的普及度還不夠，" 公司曾做過一次市場調(diào)研發(fā)現(xiàn)，在三甲醫(yī)院尤其是頭部醫(yī)院，在新生兒科室無其他用藥或者方法時，NO 吸入療法的覆蓋率能達(dá)到六、七成；但再往下走，到二級醫(yī)院及以下醫(yī)院，‘很少有醫(yī)生了解 NO 療法’，作為創(chuàng)新技術(shù)研發(fā)企業(yè)，諾令還要承擔(dān)非常多的臨床教育工作。"

最后介紹一下公司核心團(tuán)隊，創(chuàng)始人兼 CEO 毛雯本科畢業(yè)于北京大學(xué)生物學(xué)專業(yè)、美國南加州大學(xué)生物博士，曾擔(dān)任 6 年的雅培美國總部高管，還曾擔(dān)任達(dá)沃斯世界經(jīng)濟(jì)論壇中華區(qū)精準(zhǔn)醫(yī)療負(fù)責(zé)人；CTO 張煜彥浙江大學(xué)本科、天津大學(xué)碩士，曾在 GE 醫(yī)療擔(dān)任了 13 年研發(fā)高管，負(fù)責(zé)全球呼麻管線產(chǎn)品研發(fā)，也曾任恒瑞研發(fā)總監(jiān)，帶領(lǐng)開發(fā)中國第一臺 ECMO；CSO 秦玉本科畢業(yè)于南京大學(xué)化學(xué)專業(yè)，美國奧本大學(xué)化學(xué)博士，曾在中國人民大學(xué)、南京大學(xué)、密歇根大學(xué)開展研究教學(xué)工作，長期致力于傳感材料、NO 緩釋材料和發(fā)生技術(shù)的研究。截至 2023 年 6 月全公司規(guī)模達(dá) 130 余人，其中研發(fā)人員占比 56.45%， 其中碩士及博士占比 34.29%，多學(xué)科人才全面齊備。

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