從PD-1到HER2再到GLP-1，當內(nèi)卷橫行的時候，大家都在尋找出路，也指向了一個正確的答案：差別破萬卷。

但是什么是不同呢？或者說，怎樣的差別才能破萬卷？目標酪氨酸激酶HER2抑制劑（TKI）藥品圖卡替尼，向我們展示了一個可行的操作。

把時間拉回到2020年，那時全球范圍內(nèi)HER2乳腺癌的競爭已經(jīng)十分激烈。

在單抗方面，羅氏曲妥珠單抗多年來一直占據(jù)著這一領(lǐng)域的主導(dǎo)地位；在ADC方面，以前有第二代HER2 T-DM1是ADC藥品的主導(dǎo)者，然后是新秀第三代ADC藥品DS-8201的主導(dǎo)者；在小分子方面，拉帕替尼和來那替尼兩個HER2 TKI早就被允許上市了。

很多人在這條跑道上死了，但圖卡替尼似乎沒有明顯的優(yōu)勢。然而，通過藥物的使用和多樣化的適應(yīng)癥，他們創(chuàng)造了一個獨特的世界，腦轉(zhuǎn)移乳腺癌。

僅這一適應(yīng)癥在2022年就為圖卡替尼帶來了3.53億美元的銷售額。圖卡替尼能在強者如云的HER2跑道上取得這樣的成績，實屬罕見。

對于國內(nèi)創(chuàng)新藥企來說，圖卡替尼在HER2領(lǐng)域突破的故事絕對是一個成功的樣本:一種普通的藥物，如何洞察真正的臨床不符合要求，依靠差異化的臨床開發(fā)策略，抓住內(nèi)卷跑道中為數(shù)不多的機會，最終實現(xiàn)商業(yè)成功。

這場Her2目標之爭，沒有最優(yōu)解，只有更優(yōu)解。

尖刀聯(lián)合療法

沒有聯(lián)合治療的貢獻，圖卡替尼的成功是不可或缺的。

在HER22中，聯(lián)合療法一直是創(chuàng)新藥物拉開效果差異的關(guān)鍵。 TKI領(lǐng)域也是如此。臨床前研究表明，使用小分子TKI可以增加腫瘤細胞表面的HER2表達，可以增強抗HER2單抗介導(dǎo)的ADCC效應(yīng)(抗體依賴的細胞毒性)，發(fā)揮聯(lián)合抗腫瘤作用。

所謂ADCC效應(yīng)，是指抗原與抗體結(jié)合后，由于含有表面標記，對細胞有毒作用的細胞進行攻擊，從而去除抗原。ADCC效應(yīng)更強，理論上殺傷力更大。因此，圖卡替尼在臨床試驗中選擇了HER2 為了對抗腫瘤，ADC藥物T-DM1合用。

后來的事實也證明了圖卡替尼合用戰(zhàn)略的正確性。根據(jù)名為HER2CLIMB的臨床試驗數(shù)據(jù)，圖卡替尼與卡培他濱和曲妥珠單抗組的患者有較長的無進展生存期，可降低腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)進展或死亡風(fēng)險的三分之二，降低死亡風(fēng)險的52%左右。

結(jié)果顯示，圖卡替尼于2020年4月獲得FDA的加速許可，并被允許在美國上市。聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱用于HER2陽性晚期乳腺癌患者，這些患者通過一線或更多的HER2治療失敗。

有了這種適應(yīng)癥，圖卡替尼在2021年和2022年的全球銷售額分別為3.34億美元和3.53億美元，已遠遠超過了HER22。 藥品TKI。

事實上，不僅對HER2小分子藥物，對HER2小分子藥物 對于ADC藥物來說，也可以通過合用帶來更多的想象空間。

圖卡替尼將ADC藥物T-DM1與HER22CLIMB-02三期臨床試驗相結(jié)合，對HER22進行評估。 最近，這項臨床試驗在晚期乳腺癌中取得了成功，達到了臨床終點。

現(xiàn)在，圖卡替尼仍在不斷創(chuàng)新聯(lián)合療法的合作伙伴。Seagen做了一個叫HER22的項目 CLIMB-為了探索二線HER222201的治療，04II期實驗將圖卡替尼和DS-8201結(jié)合起來。 乳癌的作用。

選擇差異化適應(yīng)癥

當然，圖卡替尼能夠成功擴張疆域的另一個關(guān)鍵在于對差異化適應(yīng)癥的選擇。

與大多數(shù)HER2藥物不同，圖卡替尼選擇適應(yīng)癥主要集中在腦轉(zhuǎn)移乳癌上。雖然T-DM1、DS-HER228201 ADC藥物顯著增加了乳腺癌患者的生存期，但隨之而來的是，乳腺癌患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率也呈上升趨勢。

據(jù)《Cancers》上面的一項研究表明，乳腺癌患者高達30-50%可能會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。

對于這些腦轉(zhuǎn)移乳腺癌患者來說，由于血腦屏障的出現(xiàn)，HER2單抗對腦轉(zhuǎn)移患者幾乎無法發(fā)揮作用。大多數(shù)腦轉(zhuǎn)移患者的疾病控制時間通常只有幾個月，存活后仍然很差，迫切需要探索新的治療突破。

由于分子較小，小分子藥物可以通過血腦屏障更好地結(jié)合更廣泛的胞內(nèi)和胞外靶點，因此也有望抵抗乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移。

這一點也可以在上面提到的HER2CLIMB實驗中找到。在本實驗對腦轉(zhuǎn)移患者的亞組分析中，圖卡替尼聯(lián)合治療組和對照組的一年生存率分別為24.9%和0%。；中等PFS(無進展生存期)分別為7.6個月和5.4個月。

值得注意的是，DS-對于腦轉(zhuǎn)移乳腺癌患者，8201也進行了臨床試驗。在DESTINY-Breast03的臨床試驗中，腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS為15個月，顱內(nèi)疾病的ORR為63.9%。

盡管從數(shù)字來看，DS-8201看起來更強，但是兩個入組病人的情況不同。HER2CLIMB臨床試驗中，47.5%的患者有腦轉(zhuǎn)移，包括穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移患者和活躍性腦轉(zhuǎn)移患者。但是在DESTINY-Breast03臨床試驗中，只有23.8%的穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移患者入組。

未來，兩者在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移領(lǐng)域的較量，誰贏誰輸還不得而知。

圖卡替尼除了腦轉(zhuǎn)移性乳腺癌的適應(yīng)癥外，還是第一個在非乳腺癌適應(yīng)癥上獲得成功的HER2小分子藥物。2023年1月，圖卡替尼獲得FDA加速許可，與曲妥珠單抗聯(lián)合使用RAS野生HER2陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌進行治療，成為FDA許可的首款HER2陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌靶向療法。

現(xiàn)在，除了乳癌之外，圖卡替尼還在繼續(xù)探索適應(yīng)癥。

沒有最優(yōu)解，只有更優(yōu)解。

圖卡替尼成功突破HER2包圍圈的故事也向我們展示了什么是真正的多元化藥物研發(fā)。在一定程度上，這也是一個更高層次的論文。走別人沒走過的路，不是被別人卷走，而是被別人卷走。到了極點就是打破游戲。

而且，這正是很多國內(nèi)藥企需要補充的一種能力。

在過去的幾年里，“內(nèi)卷”是國內(nèi)創(chuàng)新藥物研發(fā)領(lǐng)域不可避免的一個關(guān)鍵詞。

無論是最初的PD-1還是現(xiàn)在的HER2目標，幾乎都有同樣的內(nèi)卷故事:當一個目標的成功得到驗證時，無數(shù)后來者紛紛涌來，目標和適應(yīng)癥無限趨同，最終同質(zhì)化產(chǎn)品過剩。

幸運的是，隨著中國創(chuàng)新藥物發(fā)展的成熟和理性的回歸，越來越多的國內(nèi)制藥公司開始意識到這個問題。反內(nèi)卷和差異化藥物研發(fā)逐漸成為創(chuàng)新藥物從業(yè)者追求的新方向。

而且這個問題也帶來了一個新的問題，什么是真正的多樣性？怎樣做出差異化的產(chǎn)品？這個問題，也許沒有正確的答案。

在創(chuàng)新藥物的研發(fā)過程中，從適應(yīng)癥的多樣化、不同疾病評估標準的差異、不同臨床階段藥物的差異等方面，多元化是各方面的差異化空間。

事實上，我們也可以看到，國內(nèi)一些玩家在HER2領(lǐng)域的差異化布局，也取得了一定的成績。

舉例來說，今年五月，羅氏首付7000萬美元 潛在里程碑款6.1億美元，口服小分子HER2抑制劑ZNNNN，獲得稱贊。-A-1041全球權(quán)益。

ZN-A-羅氏之所以重視1041，可能是因為它針對晚期腦轉(zhuǎn)移乳腺癌的差異化布局，可以補充羅氏目前的產(chǎn)品管道，削弱DS-8201帶來的壓力。

例如，五月八日，百力司康和衛(wèi)材就HER2 BB-1701ADC藥品達成BD交易，總交易額達到20億美元。

在HER2 當ADC跑道已經(jīng)很卷的時候，衛(wèi)生材料還是選擇引入BB-1701的原因是這款A(yù)DC選擇了艾日布林作為毒素，獨特的毒素選擇決定了這款A(yù)DC有克服DS-8201耐藥性的潛力。

一般來說，圖卡替尼和國內(nèi)多元化HER2藥物取得的時期成績都反映了同樣的事情。無論是在什么樣的內(nèi)卷跑道上，后來者仍然有機會通過差異化藥物的研發(fā)殺出一條血路。

所有的創(chuàng)新藥物研發(fā)，都是尋找最優(yōu)解的探索過程，這條路沒有盡頭。HER2目標之爭，也是如此。

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