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千呼萬喚，亞盛醫(yī)藥的第二顆“重磅炸彈”利生妥（通用名：利沙托克拉；研發(fā)代碼：APG - 2575）終于問世。

7月10日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)顯示，亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的新型選擇性Bcl - 2抑制劑利生妥獲NMPA附條件批準上市，用于既往經(jīng)過至少包含布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑在內(nèi)的一種系統(tǒng)治療的成人慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。利生妥成為國內(nèi)首款獲批的國產(chǎn)原研Bcl - 2抑制劑，也是全球第二款上市的Bcl - 2抑制劑。

自維奈克拉2016年4月獲批后，因技術(shù)門檻極高，全球患者等了近十年才迎來第二款Bcl - 2抑制劑。眾多藥企折戟，亞盛醫(yī)藥卻能突破，原因在于其深耕細胞凋亡賽道二十載帶來的“進化”。

01 二十年，Bcl - 2靶點三款藥

從最早的管線AT - 101算起，亞盛醫(yī)藥核心團隊深耕細胞凋亡賽道超二十年。

2001年，在亞盛醫(yī)藥創(chuàng)立前，密歇根大學向世界知識產(chǎn)權(quán)組織提交了Bcl - 2抑制劑AT - 101的專利申請，發(fā)明人是密歇根大學教授楊大俊博士與王少萌博士。當時，AT - 101就像來自未來的產(chǎn)品，于是楊大俊博士與王少萌博士在2003年成立了Ascenta Therapeutics（亞生生物），推動AT - 101產(chǎn)業(yè)化。

圖：AT - 101專利信息

亞生生物成立次年，AT - 101獲FDA臨床批件進入臨床階段，比維奈克拉早7年。憑借前沿洞察力和知名度，亞生生物吸引眾多風險投資家，A - C輪累計融資8550萬美元，將AT - 101推進至臨床II期。2005年，亞生生物中國研發(fā)中心在上海成立。

然而，2009年全球金融危機爆發(fā)，創(chuàng)新藥企依賴融資，加上AT - 101臨床II期數(shù)據(jù)不及預期，亞生生物IPO失敗，瀕臨毀滅。

即便在危急時刻，亞生生物在2010年6月仍與賽諾菲達成合作，后者獲得前者幾種早期細胞凋亡藥物。這些藥物通過消除MDM2蛋白恢復p53蛋白腫瘤抑制功能治療癌癥，可看作王少萌博士團隊早期對MDM2 - p53靶點的嘗試。賽諾菲為此支付可觀預付款，后續(xù)款項高達3.98億美元。

最終，亞生生物關(guān)閉上海研發(fā)中心，楊大俊博士、王少萌博士接手并成立亞盛醫(yī)藥。2010年2月，三生制藥投資300萬美元；12月，亞生生物將核心管線授權(quán)給亞盛醫(yī)藥，延續(xù)細胞凋亡療法產(chǎn)業(yè)。

AT - 101失利未打擊亞盛醫(yī)藥信心，反而促使其總結(jié)經(jīng)驗迭代。為攻克Bcl - 2靶點，亞盛醫(yī)藥長時間研究，實驗室的先導化合物和小分子化合物成千上萬，Bcl - 2相關(guān)專利和文章全球領(lǐng)先。

繼AT - 101后，亞盛醫(yī)藥又開發(fā)兩款Bcl - 2產(chǎn)品，靶向Bcl - 2 / Bcl - xl的雙重抑制劑APG - 1252和靶向Bcl - 2的選擇性抑制劑利生妥。

APG - 1252選擇性抑制Bcl - 2和Bcl - xL蛋白，修復細胞凋亡機制，有望用于實體瘤和血液腫瘤。尤其在聯(lián)合奧希替尼治療攜EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者上有潛力，可解決第三代EGFR抑制劑耐藥問題。

利生妥于2025年7月10日獲批上市，是中國首款自主研發(fā)、全球第二款Bcl - 2抑制劑。在艾伯維維奈克拉2024年銷售額突破25億美元的情況下，利生妥商業(yè)化前景值得期待。

Bcl - 2靶點成藥性難，是技術(shù)壁壘。亞盛醫(yī)藥靠“三十年，三款藥”的堅持，歷經(jīng)失敗終見曙光。

02 更具Best - in - class潛力

利生妥剛上市，并非維奈克拉的簡單替代。此前中國無Bcl - 2抑制劑獲批治療CLL/SLL，利生妥填補空白，給患者帶來新希望。

在CLL治療領(lǐng)域，BTK抑制劑與BCL - 2抑制劑聯(lián)用成趨勢，可增效并延緩耐藥，利生妥也有此布局。

2024年ASH年會上，亞盛醫(yī)藥展示利生妥聯(lián)合BTK抑制劑阿卡替尼治療初治（TN）、復發(fā)/難治性（R/R）的CLL/SLL患者數(shù)據(jù)。在既往接受過維奈克拉治療的患者中，客觀緩解率（ORR）為85.7%；在接受過維奈克拉但未接受過BTK抑制劑治療的患者中，ORR為100%；在接受過維奈克拉和BTK抑制劑治療的患者中，ORR為66.7%。

這些數(shù)據(jù)表明，利生妥聯(lián)合BTK抑制劑有顛覆CLL現(xiàn)有治療格局的潛力。

今年6月16日，艾伯維宣布維奈克拉與阿扎胞苷聯(lián)合一線治療高危骨髓增生異常綜合征（HR - MDS）的三期臨床未達主要終點，維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷未顯著提高患者總生存期（OS）。目前同類競品在此適應癥處于3期臨床階段的僅亞盛醫(yī)藥的利生妥。

維奈克拉在多發(fā)性骨髓瘤適應癥上也多次失敗，說明Bcl - 2抑制劑需要更多有潛力的新藥。

亞盛醫(yī)藥在去年12月的第66屆美國血液學會（ASH）年會上，更新利生妥聯(lián)合阿扎胞苷治療骨髓增生異常綜合征（MDS）的安全性和有效性隨訪數(shù)據(jù)。

圖：利生妥聯(lián)合阿扎胞苷治療MDS數(shù)據(jù)，來源：公司財報

臨床數(shù)據(jù)顯示，利生妥聯(lián)合阿扎胞苷對高危初治或復發(fā)的MDS患者治療有效，耐受性好，60天死亡率為0，需減量患者少，感染率低，支持進一步臨床開發(fā)。

隨著利生妥步入商業(yè)化，亞盛醫(yī)藥加強全球財務管理和戰(zhàn)略發(fā)展能力，任命Veet Misra博士為首席財務官，黃智先生為全球企業(yè)發(fā)展&財務高級副總裁。

Misra博士有20多年投資銀行經(jīng)驗，此前在Cantor Fitzgerald擔任醫(yī)療健康投行部董事總經(jīng)理；黃智先生曾是百濟神州高管，有20多年全球跨國企業(yè)管理經(jīng)驗，他們的加入令人期待。

兩人的加入將提升亞盛醫(yī)藥國際化水平和企業(yè)發(fā)展能力，展現(xiàn)管理層的全球雄心。

03 潛在的“王炸”

維奈克拉帶火了Bcl - 2靶點，但從細胞凋亡賽道看，Bcl - 2只是冰山一角。王少萌博士團隊聚焦的MDM2 - p53靶點，可能是細胞凋亡賽道的潛在“王炸”。

日前，密歇根大學王少萌團隊在《Journal of Medicinal Chemistry》發(fā)表論文，介紹新型口服MDM2 - p53降解劑MD - 4251。它基于PROTAC技術(shù)，誘導MDM2蛋白降解，激活p53信號通路，單劑量給藥可使腫瘤完全消退。

這一成果為癌癥治療和口服蛋白降解劑開發(fā)提供參考，有望實現(xiàn)TP53基因的重大跨越。

TP53是人類最早發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因之一，一直是研發(fā)焦點。2017年Nature雜志統(tǒng)計顯示，TP53基因是過去幾十年最熱門研究課題，相關(guān)論文超12萬篇。但業(yè)界一直未能將其研發(fā)成藥物，十分遺憾。

TP53編碼p53蛋白，在DNA損傷等情況下激活通路阻止細胞癌變。約50%的人類癌癥中，TP53基因突變，腫瘤抑制功能喪失；另一半癌癥中，p53雖為野生型，但功能被MDM2蛋白抑制。若能阻斷MDM2 - p53結(jié)合，有望實現(xiàn)堪比PD - 1的突破。

然而，MDM2 - p53抑制劑研發(fā)困難。p53蛋白功能復雜，恢復其作用挑戰(zhàn)大。過往臨床中，使用MDM2 - p53抑制劑治療會誘使TP53基因突變，導致癌癥耐藥。

為克服這些問題，王少萌博士提出利用PROTAC技術(shù)誘導MDM2降解的策略。PROTAC平臺采用“事件驅(qū)動”原理，可直接誘導目標蛋白降解，降解劑可循環(huán)利用，避免傳統(tǒng)抑制劑的局限。

目前，MD - 4251將授權(quán)給亞盛醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化，這將強化亞盛醫(yī)藥在細胞凋亡領(lǐng)域的核心競爭力，使其擁有PROTAC平臺能力，甚至有望激活“合成致死”效應。

亞盛醫(yī)藥涉足此難題，源于其“三十年如一日”的堅持。走正確的路比走得快更重要，堅持才能收獲驚喜。

04 “價值躍遷”時刻

醫(yī)藥研發(fā)需要長期主義，但很少有人真正理解。堅持不是死磕某一管線，而是要與時俱進進行技術(shù)迭代。長期主義不意味著不失敗，而是要從失敗中吸取教訓，總結(jié)迭代方案。

創(chuàng)立初期，亞盛醫(yī)藥經(jīng)營壓力大，但未放棄細胞凋亡理念，通過技術(shù)外包積蓄力量，加上政府補貼和天使輪投資，獲得啟動資金后繼續(xù)聚焦Bcl - 2靶點研發(fā)，最終推出利生妥。

利生妥2018年進入臨床，是新分子卻推進迅速，現(xiàn)已獲批上市。這不僅是分子設(shè)計優(yōu)秀，更源于亞盛醫(yī)藥在細胞凋亡賽道近30年的堅持。

利生妥獲批后，亞盛醫(yī)藥有望迎來“價值躍遷”。年初至今，其股價大漲70%，反映市場對利生妥上市的期待。

隨著利生妥獲批和MDM2 - p53靶點的突破，亞盛醫(yī)藥深耕的細胞凋亡賽道價值將全面提升，利生妥獲批是一切可能的起點。

這個世界的競爭，拼的不是速度，而是堅持。亞盛醫(yī)藥用二十年的堅持證明：堅持走正確的路，比在錯誤道路上奔跑更快到達終點。

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