每一天，我們的身體都在與外界的病原體較量。免疫系統(tǒng)是這個(gè)戰(zhàn)場上的主力軍，它要分辨“自己人”和“敵人”，還要避免誤攻“自己人”。一旦識(shí)別系統(tǒng)出錯(cuò)，免疫細(xì)胞攻擊自身細(xì)胞，就會(huì)引發(fā)自身免疫病。外周免疫耐受機(jī)制是維持這種平衡的關(guān)鍵。

那么，免疫系統(tǒng)怎樣準(zhǔn)確分辨敵我，做到既不放過敵人，又不誤傷自身組織呢？

今年共同獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的三位科學(xué)家給出了答案，指向人體內(nèi)的“調(diào)解員”——調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，它能抑制過度活躍的免疫反應(yīng)，防止免疫細(xì)胞攻擊自身組織。

T細(xì)胞是如何幫助人體免疫的？

T淋巴細(xì)胞（T細(xì)胞）是免疫戰(zhàn)場上的重要戰(zhàn)士。其表面的T細(xì)胞受體蛋白，就像探測感知器，能“掃描”體內(nèi)細(xì)胞，判斷是否異常。T細(xì)胞受體形狀各異，由隨機(jī)組合的基因構(gòu)建，理論上身體可制造超101?種不同的T細(xì)胞受體，能識(shí)別千變?nèi)f化的微生物入侵者。

但T細(xì)胞受體識(shí)別能力廣泛也有潛在風(fēng)險(xiǎn)，某些受體可能將“自己人”誤認(rèn)為“敵人”。所以，抑制這種潛在誤傷是“免疫安全”的關(guān)鍵課題。

20世紀(jì)80年代研究表明，T細(xì)胞在胸腺成熟時(shí)會(huì)經(jīng)歷“篩選”，淘汰識(shí)別自身蛋白的T細(xì)胞，這個(gè)過程叫中樞耐受。

不過，中樞耐受并非萬無一失，部分“漏網(wǎng)之魚”可能在外周活躍，外周需要額外調(diào)控機(jī)制，但相關(guān)研究一直進(jìn)展緩慢。直到今年的諾貝爾獎(jiǎng)得主瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi）識(shí)別出調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，為新研究領(lǐng)域奠定基礎(chǔ)。

同時(shí)，這些發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了潛在醫(yī)療方法的發(fā)展，相關(guān)方法正在臨床試驗(yàn)中評(píng)估。人們有望治療或治愈自身免疫性疾病、開發(fā)更有效的癌癥療法，還能預(yù)防干細(xì)胞移植后的嚴(yán)重并發(fā)癥。

三位科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)

坂口志文在1980年代開始相關(guān)研究，靈感源于同事的矛盾實(shí)驗(yàn)。

為了解胸腺在T細(xì)胞發(fā)育中的作用，他們切除新生小鼠的胸腺，本以為小鼠T細(xì)胞會(huì)減少、免疫系統(tǒng)變?nèi)?。但如果手術(shù)在小鼠出生三天后進(jìn)行，免疫系統(tǒng)會(huì)過度活躍失控，導(dǎo)致小鼠患上自身免疫性疾病。

為理解這一現(xiàn)象，坂口志文從基因相同的小鼠體內(nèi)分離成熟T細(xì)胞，注射到無胸腺小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)似乎存在能保護(hù)小鼠免受自身免疫性疾病侵害的T細(xì)胞。

研究人員區(qū)分T細(xì)胞時(shí)會(huì)用細(xì)胞表面蛋白質(zhì)。輔助性T細(xì)胞可通過CD4蛋白識(shí)別，殺傷性T細(xì)胞以CD8為特征。

坂口志文在實(shí)驗(yàn)中用了表面帶CD4的輔助性T細(xì)胞，通常這些細(xì)胞會(huì)喚醒免疫系統(tǒng)，但實(shí)驗(yàn)中免疫系統(tǒng)卻受抑制，他由此推斷存在不同形式、攜帶CD4的T細(xì)胞。

為驗(yàn)證假說，坂口志文花了十多年找到區(qū)分T細(xì)胞類型的方法。1995年，他在《免疫學(xué)雜志》證明，能平息免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞表面不僅帶CD4，還帶有CD25蛋白質(zhì)。

同時(shí)，田納西州橡樹嶺實(shí)驗(yàn)室研究輻射后果的科學(xué)家注意到scurfy品系小鼠，部分雄性小鼠出生時(shí)皮膚鱗屑剝落、脾臟和淋巴腺腫大，只能存活幾周。

當(dāng)時(shí)分子遺傳學(xué)剛起步，他們意識(shí)到致病突變?cè)谛∈骕染色體上。雄性小鼠一半患病，雌性小鼠因有兩條X染色體，一條帶健康DNA可存活，還會(huì)將scurfy突變傳給后代。

研究發(fā)現(xiàn)，這些小鼠器官受T細(xì)胞攻擊，scurfy突變似乎引發(fā)了免疫系統(tǒng)“叛亂”。

瑪麗·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾在一家開發(fā)自身免疫性疾病藥物的生物技術(shù)公司工作，他們認(rèn)為理解小鼠疾病的分子機(jī)制能獲得自身免疫性疾病起源的見解，于是決定尋找scurfy小鼠的突變基因。

經(jīng)過多年研究，他們發(fā)現(xiàn)該鼠因X染色體上的Foxp3基因突變，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失控、自身組織遭破壞。他們還證明人類Foxp3缺陷會(huì)引發(fā)IPEX綜合征，揭示Foxp3是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵基因。

兩年后，坂口志文證明Foxp3是控制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)育與功能的關(guān)鍵基因。這些細(xì)胞能阻止其他T細(xì)胞錯(cuò)誤攻擊身體自身組織，對(duì)“外周免疫耐受”過程至關(guān)重要。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞還能確保免疫系統(tǒng)清除入侵者后平息下來。

這些發(fā)現(xiàn)如何改變醫(yī)學(xué)？

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及其在外周免疫耐受中的重要性，推動(dòng)了潛在新醫(yī)療方法的發(fā)展，部分基于該機(jī)制的治療方法已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段：

對(duì)腫瘤免疫治療而言，腫瘤會(huì)吸引大量調(diào)節(jié)性T細(xì)胞保護(hù)自己，若能拆除這堵“墻”，免疫細(xì)胞就能識(shí)別并殺傷腫瘤。

對(duì)自身免疫性疾病治療而言，研究人員嘗試增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的形成。初步研究中，給患者使用白細(xì)胞介素 - 2促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖，還研究其能否預(yù)防器官移植后的排斥反應(yīng)。

在細(xì)胞工程療法方面，正在測試從患者體內(nèi)提取調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、體外擴(kuò)增后回輸?shù)牟呗?，增?qiáng)免疫調(diào)控能力；某些情況下，還會(huì)通過表面抗體標(biāo)記，定向引導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞至移植器官，精準(zhǔn)抑制免疫攻擊。

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