IT之家10月22日消息，西湖大學(xué)于10月17日發(fā)布博文，宣布其生命科學(xué)學(xué)院盧培龍研究團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》期刊發(fā)表重大突破，歷時(shí)六年實(shí)現(xiàn)兩項(xiàng)“世界首次”，即首次實(shí)現(xiàn)電壓門控陰離子通道的精確從頭設(shè)計(jì)、首次完成人工設(shè)計(jì)離子通道蛋白的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。

盧培龍研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合李波等校內(nèi)團(tuán)隊(duì)，歷經(jīng)六年努力，在世界上首次通過“從頭設(shè)計(jì)”的方法，成功創(chuàng)造出一種功能完整、可調(diào)控的電壓門控陰離子通道（dVGAC）。

這一突破意味著蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域從構(gòu)建靜態(tài)結(jié)構(gòu)，進(jìn)入到創(chuàng)造能響應(yīng)外界刺激的動(dòng)態(tài)功能蛋白的新階段。

IT之家援引博文介紹，離子通道是鑲嵌在細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)，就像細(xì)胞的“智能門禁”，負(fù)責(zé)控制離子進(jìn)出，對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)、心跳等生命活動(dòng)非常重要，從頭設(shè)計(jì)這種復(fù)雜的動(dòng)態(tài)蛋白極具挑戰(zhàn)性。

團(tuán)隊(duì)先利用計(jì)算模擬設(shè)計(jì)出一種由15根α螺旋構(gòu)成的五聚體“倒漏斗”形骨架，這種結(jié)構(gòu)在自然界中從未出現(xiàn)過，為通道的動(dòng)態(tài)開合提供了穩(wěn)定基礎(chǔ)。冷凍電鏡技術(shù)證實(shí)，合成的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與設(shè)計(jì)模型高度一致，誤差僅為原子級(jí)別。

圖1. 從頭設(shè)計(jì)15根α螺旋的五聚體跨膜蛋白

該設(shè)計(jì)的關(guān)鍵在于“閘機(jī)”的構(gòu)建。研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地在通道內(nèi)部引入三層、共15個(gè)帶正電的精氨酸，作為響應(yīng)電壓變化的“傳感器”和篩選離子的“過濾器”。

圖2. tmZC8 - BTB冷凍電鏡結(jié)構(gòu)與設(shè)計(jì)模型的比較

實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)電壓達(dá)到特定閾值（40毫伏）時(shí)，該人工通道能被成功激活，選擇性地允許陰離子通過。這一成果首次實(shí)現(xiàn)了對(duì)動(dòng)態(tài)功能跨膜蛋白的精確設(shè)計(jì)，解決了該領(lǐng)域長(zhǎng)期存在的難題。

圖3. u2002從頭設(shè)計(jì)電壓門控陰離子通道及其電生理實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證

更重要的是，該人工通道具有超越自然的“可調(diào)控性”。研究人員通過對(duì)關(guān)鍵氨基酸進(jìn)行單點(diǎn)突變，成功將通道的激活電壓從40毫伏降至更接近生理?xiàng)l件的20毫伏，并能精確調(diào)整不同離子的通行優(yōu)先級(jí)。這種“可編程”特性顯示了從頭設(shè)計(jì)的巨大潛力，使其有望成為靈活的科研工具。

為驗(yàn)證其生理功能，團(tuán)隊(duì)與神經(jīng)生物學(xué)家合作，首次在國(guó)際上將從頭設(shè)計(jì)的跨膜蛋白應(yīng)用于活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。他們將人工通道蛋白注射到小鼠大腦中，成功觀察到神經(jīng)元的放電頻率顯著降低。

圖5. dVGAC1.0抑制小鼠腦內(nèi)神經(jīng)元活動(dòng)

這一結(jié)果證實(shí)，人工設(shè)計(jì)的離子通道能夠在復(fù)雜的生理環(huán)境中發(fā)揮作用，為未來開發(fā)針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新型蛋白質(zhì)藥物和精準(zhǔn)療法奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

圖6. 從頭設(shè)計(jì)可抑制小鼠腦內(nèi)神經(jīng)元活動(dòng)的電壓門控陰離子通道dVGACs

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