來源丨氨基觀察（ID：anjiguancha）
作者丨方濤之

阿爾茲海默癥，或許是全球藥企最癡迷的一個(gè)研發(fā)領(lǐng)域。

美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會于2018年發(fā)布的報(bào)告顯示，2000年到2017年，藥廠針對阿爾茲海默癥累計(jì)投入的研發(fā)費(fèi)用，已超過6000億美金。

入局者不只是默默無聞的biotech們，還包括禮來、輝瑞等全球大藥廠。顯然，研發(fā)治療阿爾茲海默癥的藥物，藥廠們是認(rèn)真的。

但遺憾的是，99.99999%的藥企，都吃了癟。

90年代以來，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)了6款阿爾茲海默癥藥物上市，其中2000年后獲批的只有4款。而這些獲批上市的藥物，都只能延緩癥狀發(fā)生，且療效有限。

最近讓人失望的，就是Biogen的Aduhelm。2021年，Biogen阿爾茨海默病治療藥物Aduhelm上市，卻因療效、定價(jià)遭受質(zhì)疑而慘敗。

Biogen也因此淪落到需要裁員來維持生計(jì)。同時(shí)，整個(gè)阿爾茨海默病賽道也跟著Biogen的Aduhelm一起降溫。

不過，此次降溫期并沒有持續(xù)太久。9月27日，Biogen／衛(wèi)材共同宣布，阿爾茲海默癥藥物lecanemab達(dá)到所有臨床主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，能夠顯著改善患者認(rèn)知。

受該消息影響，Biogen盤前股價(jià)漲幅超過54%，市值增長超過150億美金。

巨大的財(cái)富效應(yīng)意味著，阿爾茲海默癥藥物研發(fā)戰(zhàn)火將再一次被點(diǎn)燃。

    具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的療效

Lecanemab公布的臨床數(shù)據(jù)，之所以備受市場矚目，重要原因之一是稀缺性。

正如上文所說，阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)難度堪稱是地獄模式，藥企在這一領(lǐng)域的失敗率高達(dá)99.9%。

不難理解，時(shí)至今日阿爾茨海默病仍然是世界上最困難的疾病之一，醫(yī)療界對于它的發(fā)病原理依然知之甚少。目前關(guān)于阿爾茨海默病發(fā)生機(jī)制有兩種主流假說：

一是，Aβ假說，即β-淀粉樣蛋白（Aβ）過度表達(dá)聚集成淀粉樣斑塊；二是，Tau 蛋白假說，即 Tau 蛋白過度磷酸化后錯(cuò)誤折疊形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)。

不管是哪一種假說，都讓無數(shù)藥企頻頻折戟。藥企最為認(rèn)可的Aβ假說，便讓Biogen吃盡苦頭。

上文提及的Aduhelm，是近二十年來首款獲FDA批準(zhǔn)上市的阿爾茨海默病藥物，這讓Biogen一時(shí)風(fēng)光無限。

不過，Aduhelm沒能成為Biogen新增長引擎，反而成為“拖油瓶”，在今年4月份最終退出市場。

Aduhelm表現(xiàn)慘淡的核心原因，就在于藥效不明，該藥物對患者沒有太大的改善作用。

這也導(dǎo)致，被短暫引燃的阿爾茲海默癥研發(fā)熱度又進(jìn)入冷卻期。正是在這一背景下，Lecanemab橫空出世。

雖然同樣是一款靶向β-淀粉樣蛋白的藥物，但Lecanemab與Aduhelm的作用表位完全不同，這也為其帶來更好的效果。

具體來看，lecanemab的臨床三期試驗(yàn)使用的主要終點(diǎn)，是全球認(rèn)知和功能量表CDR-SB。

CDR-SB是阿爾茨海默病相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果評定參照標(biāo)準(zhǔn)，它主要衡量認(rèn)知功能和記憶功能?？偡?-18分，分?jǐn)?shù)越高代表患者認(rèn)知功能和日常生活能力越差。

在此次臨床中，與安慰劑相比，患者的CDR-SB的評分下降減少了27%。具體到分?jǐn)?shù)，在意向治療人群的分析中，治療的評分變化為-0.45（p = 0.00005）。

根據(jù)肯塔基大學(xué)lecanemab臨床研究中心的首席研究員Gregory Jicha表示，CDR-SB接近30%的下降，相當(dāng)于藥物能將患者疾病狀態(tài)減慢約8個(gè)月。

P值越小說明越具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。很顯然，lecanemab的確具有臨床改善意義。

此外，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)選取了四個(gè)次要臨床終點(diǎn)，淀粉樣體正電子發(fā)射斷層掃描（PET），以及ADAS-Cog14、ADCOMS、ADCS-ADL-MCI三項(xiàng)評估患者認(rèn)知能力的量表，也都取得成功。

無論是主要終點(diǎn)還是次要終點(diǎn)，lecanemab展現(xiàn)了較好的改善數(shù)據(jù)，這自然會讓市場充滿期待。

9月27日，Biogen和衛(wèi)材共同宣布，后續(xù)將憑借此次臨床結(jié)果，在美國、日本、歐洲等多個(gè)國家地區(qū)申請lecanemab上市。

或許，lecanemab將讓Biogen重拾顏面。

    是真希望還是空歡喜？

當(dāng)然，鑒于阿爾茨海默病的地獄級研發(fā)難度，對于lecanemab的未來我們還是應(yīng)該保持理性。

lecanemab看似療效顯著，實(shí)際上也有“變數(shù)”。因?yàn)?，療效顯著的結(jié)論，是基于“改善比例”得出。正如上文所說：

lecanemab能使得患者的知能力下降27%。

但話又說回來，在統(tǒng)計(jì)學(xué)領(lǐng)域，拋開基數(shù)談比例都是耍流氓。畢竟，當(dāng)基數(shù)極小的情況下，數(shù)據(jù)稍微變動就會造成極大幅度的波動。

Lecanemab的三期臨床數(shù)據(jù)也是如此。上文提及，與安慰劑組相比“

lecanemab治療組患者CDR-SB評分僅僅下降了0.45分。

這一量表的總分為18分，相比之下，0.45分的改善并不算特別明顯。正因此，市場有人士表示，0.45分改進(jìn)是否有臨床價(jià)值值得進(jìn)一步討論。

與此同時(shí)，lecanemab治療組的副作用卻不低。

在使用Lecanemab的患者中，由21.3%出現(xiàn)了淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學(xué)異常（ARIA），具體表現(xiàn)為腦水腫（ARIA-E）或腦出血（ARIA-H），而在使用安慰劑的患者中這一不良反應(yīng)僅為9.3%。

雖然，通常情況下ARIA不會引起任何癥狀，但也有一些患者會出現(xiàn)意識模糊、跌倒的情況。甚至由1%至2%的患者需要住院或者受到受到包括腦水腫，腦出血、癲癇發(fā)作在內(nèi)的長期損傷。

在此前Aduhelm針對阿爾茨海默患者的臨床試驗(yàn)中，高劑量組就有6%的患者因?yàn)橛跋駥W(xué)異常副作用而終止臨床試驗(yàn)。很顯然，Lecanemab的安全性問題，會引起患者關(guān)注。

更重要的一點(diǎn)是，創(chuàng)新藥價(jià)格從來不低。就拿Aduhelm來說，雖然其療效備受爭議，但也并未影響其高定價(jià)。

Aduhelm的劑量按體重給藥，一個(gè)平均體重75公斤的患者，每年治療費(fèi)用為5.6萬美元。

在沒有報(bào)銷的情況下，每年5.6萬美元的治療費(fèi)，對大部分美國民眾也是一筆很大的開銷。而臨床數(shù)據(jù)更勝一籌的lecanemab，在價(jià)格上大概率不會更便宜。

有限的療效、較高的副作用，疊加不菲的治療價(jià)格，lecanemab在商業(yè)化層面能夠獲得如何表現(xiàn)，還有待時(shí)間給出答案。

    再度被引燃的阿爾茲海默癥藥物研發(fā)熱情

但不管怎么說，lecanemab的成功依然足以振奮市場。在Biogen和衛(wèi)材公布這一數(shù)據(jù)后，Biogen盤前股價(jià)漲幅超過50%。

曾經(jīng)被資本市場無情拋棄的Biogen，如今又再次成為了新寵，這充分說明了阿爾茲海默癥藥物的誘人之處。

的確，阿爾茨海默病藥物背后就是一座金礦。

2020年《柳葉刀》發(fā)布的一份報(bào)告提到，全世界大約有5000萬人患有癡呆癥。按此計(jì)算，全球大約有2500萬—3500萬存量阿爾茨海默癥患者。

隨著老齡化趨勢加劇，新增患者數(shù)量也不會太少。對應(yīng)的，阿爾茨海默病的市場也不會小。

若lecanemab最終成功獲批上市，勢必會重新引發(fā)市場對于阿爾茲海默癥的研發(fā)熱潮。不僅是海外，國內(nèi)包括恒瑞醫(yī)藥等入局該領(lǐng)域的藥企，也會受到市場關(guān)注。

不過，前事不忘后事之師。

在阿爾茨海默病的研發(fā)之路上，有Aduhelm等眾多失敗經(jīng)歷在前，我們最好仍然保持理性。

畢竟，創(chuàng)新藥研發(fā)之路永遠(yuǎn)不缺意外，阿爾茲海默癥藥物市場前景仍存不確定性。但好的一點(diǎn)是，趨勢在轉(zhuǎn)好。

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