01 家里 9 一個(gè)兄弟姐妹，一個(gè)接一個(gè)的愚蠢

母親去世六年后，正在上大學(xué)的巴布被一個(gè)電話叫回家：家里又出事了。

在家中，巴布排名第九，是最小的孩子，當(dāng)她回到家時(shí)，她看到比我們大。 24 年邁的二姐克里斯蒂蜷縮在沙發(fā)上，衣不蔽體，蓬頭垢面，口中念念有詞。

克里斯蒂是一家制藥公司的高管。在巴布的印象中，她總是很漂亮，但現(xiàn)在她似乎完全變了一個(gè)人。她拒絕洗澡，用衛(wèi)生棉條堵住廁所，淹沒了房子。闖入鄰居聚會(huì)，告訴別人一些奇怪的事情；花幾千塊錢買雜志，國稅局發(fā)賬單，說明她欠了一萬多塊錢的稅。我丈夫決定和她離婚，帶著他的孩子去另一個(gè)地方。

大夫懷疑克里斯蒂患有抑郁癥或精神分裂癥。 然而，這兩種疾病似乎與克里斯蒂的臨床癥狀不一致。她沒有悲傷、焦慮或妄想。她的行為更像是孩子調(diào)皮搗蛋，無法控制他們的行為。

在醫(yī)生的建議下，克里斯蒂在幾年后參加了加州大學(xué)舊金山分校的基因測試， 檢驗(yàn)結(jié)果未顯示任何異常。 一家人默默地接受了這一診斷，三姐蘇珊任勞任怨地照顧著克里斯蒂，一晃十年。

2006 2008年，類似的場景再次出現(xiàn)在巴布面前。

五姐瑪麗不請自來，說是來出差的，但是沒有預(yù)定酒店。她沒有打招呼就睡在巴布的床上。畢業(yè)于碩士學(xué)位的瑪麗是一名工程師，但在這個(gè)晚上，當(dāng)她談?wù)撍墓ぷ鲿r(shí)，她只能使用一些初中生使用的簡單詞匯。

巴布悄悄給瑪麗的丈夫打了電話，但電話那頭卻苦不堪言，說妻子最近變冷了，根本不關(guān)心自己和孩子。巴布小時(shí)候也聽過爸爸朋友這樣的抱怨。

在母親生命的最后幾年，她總是靜靜地坐在電視機(jī)前，喝著雞尾酒，點(diǎn)著煙草，整天坐著。她和外界唯一的交流就是一條電話線——視頻廣告銷售頻頻打電話回家，她毫不猶豫地?fù)炱饋碣徺I，樂在其中。

「家里有什么神秘的遺傳病嗎？」 跨越近 20 2008年，巴布是唯一一個(gè)親眼看到三個(gè)家庭成員氣質(zhì)發(fā)生巨大變化的人，她不禁懷疑。

究竟是什么病？那時(shí)醫(yī)生沒能給出答案。

其他兄弟姐妹不理會(huì)巴布的焦慮。畢竟克里斯蒂基因測試的結(jié)果并沒有表現(xiàn)出異常，更何況老人說的話總是不那么容易被當(dāng)回事。

實(shí)際上，克里斯蒂的基因測試結(jié)果是基于當(dāng)時(shí)可以獲得的遺傳性腦病知識， 而且這個(gè)領(lǐng)域還處于起步階段，科研人員找不到遺傳標(biāo)記并不意味著沒有遺傳標(biāo)記。

巴布決定自己尋求答案。他聯(lián)系了美國國立衛(wèi)生研究所（NIH）， 了解到一種類似克里斯蒂和瑪麗的疾病：額顳葉癡呆癥（frontotemporal dementia，F(xiàn)TD）。

額顳葉癡呆（FTD）它是一組癡呆綜合征，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性精神行為異常、執(zhí)行功能障礙和表達(dá)損傷。它的病理特征是選擇性額葉和/或顳葉進(jìn)行性萎縮，主要包括行為變異型顳葉癡呆。（bvFTD）、原發(fā)性進(jìn)行性失語（PPA）語義變異型在里面（svPPA）非流暢變異型（nfvPPA）三種主要亞型。[1]

 

那時(shí)，有關(guān)額顳葉癡呆癥的研究還處于初期，臨床診斷難度大，診斷難度大。

千禧年前后，Neary 等人提出 [2] ，額頭顳葉的變性在 65 原發(fā)性退行性癡呆在年前發(fā)生的病例中占很大比例。 患有額顳葉癡呆癥的病人在行為變化、言語問題、運(yùn)動(dòng)障礙等方面都有不同的特征。

比如不合適的社交行為，冷漠的情緒，健康習(xí)慣的下降，吃喝，或者像電報(bào)一樣支支吾吾的說話，用代詞指代一切，頻繁出錯(cuò)的話語和句子等。，還可能有不合時(shí)宜的笑聲或哭聲，行走和摔倒，甚至伴有帕金森病或肌萎縮側(cè)索硬化。

額極和(或)顳極萎縮是額顳葉癡呆癥的常見形態(tài)特征，但在疾病初期，這些變化并不十分明顯。

2006 年 12 月，在 NIH 在專家的建議下，巴布要求全家 9 為了新一輪的分析，兄弟姐妹和父親一起提供血樣。但是，只有克里斯蒂、蘇珊和八姐珍妮同意了巴布的需要。

這次的檢查也是無疾而終。 雖然研究遺傳性腦部疾病已經(jīng)很多年了，但由于一代基因測序技術(shù)的限制，研究人員只能逐一檢查樣本和目標(biāo)標(biāo)志，對人力物力的需求極高。

而且當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)的額顳葉變性相關(guān)標(biāo)志物有限，巴布姐妹提供的 4 血樣難以支撐基因家系連鎖分析，難以鎖定目標(biāo)。最后，NIH 專家建議巴布和家人一起去診斷和治療疑難疾病和罕見疾病的妙佑醫(yī)療國際（Mayo Clinic）再行檢驗(yàn)。

剛剛點(diǎn)燃的希望又熄滅了，巴布終于無法說服一家人繼續(xù)前往妙佑。

越來越多的克里斯蒂「孩子氣」，她買的零食塞滿了冰箱，還偷偷溜出家門吃快餐，體重飆升到了冰箱， 220 公斤。一波未平一波又一波，瑪麗也變得像克里斯蒂一樣，行為失控，在家里引起了一陣雞犬不安。

02 一封郵件揭示了原因，懸頂之刃遲遲難落。

巴布一家彌漫著神秘遺傳病的迷霧。直到 2007 2008年，一封電子郵件終于吹走了迷霧的一角。

一個(gè)素未謀面的遠(yuǎn)親給巴布的七哥特迪發(fā)了一封電子郵件： 她的家人被診斷出患有額顳葉癡呆癥，她正試圖尋找親威，這可能與她的家人患有相同的疾病。 這封信的最后還附上了特迪兄妹外公的照片。

遠(yuǎn)親的來信震驚了一家人，原來巴布相關(guān)遺傳病的猜測也許是真的！

帶著敬畏和恐懼，這一次，巴布的所有兄弟姐妹，以及她的侄子和侄孫，都和遠(yuǎn)親一起參加了妙佑的考試?；谶@個(gè)家庭不同分支機(jī)構(gòu)四代人的樣本，家庭基因連鎖分析成功，當(dāng)時(shí)擁有頂級檢測技術(shù)和前沿人才的妙佑揭開了這個(gè)家庭性額顳葉癡呆的原因—— 與蛋白質(zhì)相關(guān)的微管 tau（MAPT）基因（FTD-tau）突變。

根據(jù)研究，大約一半的額顳葉癡呆患者有家族史，其中大約有一半是家族史， 10%～20% 都是因?yàn)槲⒐芘c蛋白質(zhì)有關(guān)。 tau（MAPT）基因（FTD-tau）常染色體顯性遺傳表現(xiàn)為突變。

 

「當(dāng)研究人員帶著這條消息進(jìn)來時(shí)，你也可以看到隔著口罩的他們非常興奮?！拱筒颊f。

對于家族性額顳葉癡呆癥的研究，巴布一家?guī)砹素S富而真實(shí)的樣本，但對于這個(gè)家庭來說，揭露原因并不是一個(gè)好消息。

由于診斷困難，加上臨床、神經(jīng)病理和遺傳異質(zhì)性，很難確定具有額顳葉變性病理的總?cè)巳骸Ｈ蚍秶鷥?nèi)，額顳葉變性的患病率和發(fā)病率被低估。[1]

目前，額顳葉變性的藥物治療主要針對精神行為、運(yùn)動(dòng)、語言和認(rèn)知障礙等的對癥治療。額顳葉變性治療的藥物是不允許的，也沒有可以阻止或逆轉(zhuǎn)病程的治療方法。 [1]

而且由于其早期發(fā)生，患者往往在年輕時(shí)就失去了正常的社交能力，需要家人多年的照顧。三十年過去了，巴布的家人 9 一個(gè)兄妹，已經(jīng)有了 5 有額顳葉變性相關(guān)癥狀，但并非每個(gè)人都能像克里斯蒂一樣得到妹妹的全職照顧。

突變基因的威脅陰影不僅僅是巴布這一代人的威脅 9 一個(gè)兄弟姐妹，也影響著整個(gè)家庭的后代。不知道什么時(shí)候才能落下這個(gè)懸在頭上的達(dá)摩克里斯之刃。

妙佑的研究人員建議，每個(gè)家庭成員都應(yīng)該在獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行測試，然后知道誰帶來了突變。一旦陽性被檢測出來，幾乎判斷中老年癡呆癥的結(jié)局，這意味著這種變異基因?qū)⒗^續(xù)傳遞給下一代。

克里斯蒂的女兒小克得知自己帶著小克。 MAPT 在基因變異之后，與丈夫決定通過冷凍胚胎移植來避免致病基因遺傳，但是前后 4 第二次嘗試植入胚胎都以失敗告終。第五次取卵開始時(shí)，小克發(fā)現(xiàn)自己自然懷孕了。已經(jīng) 36 年邁的小克最終沒有放棄這個(gè)來之不易的孩子，盡管從他出生的那一刻起，可能攜帶額顳葉變性致病基因的懸頂之刃就已經(jīng)高高掛起。

在這一代，作為一個(gè)女孩，小克可能比巴布更幸運(yùn)，能夠陪伴她的母親更長時(shí)間。作為一名患者，小克期待著與顳葉癡呆癥相關(guān)的藥物研究取得突破。作為母親，小克給孩子留下了檢測基因變異的權(quán)利。

她樂觀地認(rèn)為，如果孩子不幸攜帶了致病基因，情況不會(huì)比她或她的母親差。她將希望寄托在基因研究上，期待如此。 CRISPR 突然出現(xiàn)了基因編輯技術(shù)。

雖然，在 起初，醫(yī)生一再告訴小克，冷凍胚胎移植是目前最好的避免這場災(zāi)難的方法。

感謝：本文經(jīng) 齊魯醫(yī)院山東大學(xué)神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師 溫冰 專業(yè)審批

03 齊魯醫(yī)院山東大學(xué)神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師 溫冰審查意見：

與其它類型的癡呆癥相比，額顳葉癡呆癥的發(fā)病年齡相對較早，多在于。 45～65 老年以后，早期發(fā)現(xiàn)困難，缺乏特異性生物標(biāo)記，易與阿爾茨海默病癡呆癥誤診。對于原發(fā)病、緩解病情的進(jìn)行治療，目前還沒有有效的治療方法，臨床治療主要是對癥支持和預(yù)防并發(fā)癥。

部分顳葉癡呆患者具有遺傳家族史，稱為家族遺傳性顳葉癡呆。這類病人攜帶與疾病有關(guān)的基因變異，目前已知常見的基因位點(diǎn)有微管結(jié)合蛋白質(zhì)。 tau 基因（MAPT）還有顆粒蛋白（GRN）基因等。，但仍有一些患者的致病基因無法明確。即使有明確的家族史，也沒有發(fā)現(xiàn)與家族遺傳性額顳葉癡呆相關(guān)的現(xiàn)有致病基因中的突變。

這些沒有發(fā)現(xiàn)突變的有家族史的患者，可能會(huì)有與致病基因相關(guān)的未知額顳葉癡呆癥，可能需要家庭連鎖分析來定位新的基因位點(diǎn)，或者現(xiàn)有的測序技術(shù)已經(jīng)錯(cuò)過了已知基因的特殊突變，比如大片段缺失或染色體水平的突變。

在本文中，患者的家庭具有明確的家族遺傳史，符合常染色體顯性遺傳的遺傳特征，而患者則具有 2006 多年前接受的基因測試，可能受到測序技術(shù)水平的限制，當(dāng)時(shí)高通量測序技術(shù)尚未進(jìn)行，致病基因變異尚未明確。

目前還沒有有效的治療。對于已經(jīng)明確發(fā)病基因位點(diǎn)的家族性額顳葉癡呆患者，最好在懷孕前選擇健康的胚胎進(jìn)行三代試管嬰兒技術(shù)，防止致病基因遺傳給下一代。

參考資料：

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì)老年神經(jīng)病學(xué)小組 多顳葉變性專家共識編寫小組. 國內(nèi)專家共識(2022年版)額顳葉變性診治[J]. 中國老年醫(yī)學(xué)雜志， 2022, 41(8):793-907

[2] Faber R .Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria (letter)[J].Neurology: Official Journal of the American Academy of Neurology, 1999(5):53.

[3] Hutton M, Lendon C L, Rizzu P, et al. Association of missense and 5′-splice-site mutations in tau with the inherited dementia FTDP-17[J]. Nature, 1998, 393(6686): 702-705.

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