文｜李苗 陳斯達

編輯｜李然

五月九日，谷歌DeepMind再次更新了AlphaFold，推出了AlphaFold的全新生命分子結構預測模型。 3。AlphaFold 2 AlphaFold已經(jīng)成為“行業(yè)最強” 3直接將預測范圍，從蛋白質結構擴展到大多數(shù)生命分子，精度也翻了一番。

AlphaFold的飛躍式進展 第三篇論文登上了Nature頭條。

具體而言，這次AlphaFold 3升級，主要是通過Diffusion加入， Model，通過對原子3D坐標的直接預測，成功地將AI對蛋白質的預測能力擴展到包括DNA、RNA等領域。能對付蛋白質，DNA 和 RNA 各大生物分子、小分子(又稱配體)、也有很多藥物可以預測。

比如，AlphaFold 3對新冠狀病毒OC43的刺突蛋白進行了成功的預測，預測結果(綠色和黃色部分)與真實情況(灰色部分)高度一致。

AlphaFold 預測三種分子復合物：

蛋白質(藍色)和DNA雙螺旋(粉色)組合在一起。實驗中發(fā)現(xiàn)的真實分子結構(灰色)的預測結果與實驗結果幾乎完美匹配。

AlphaFold 在大大拓展了AI預測生物分子能力的邊界之后，也為以科研結果為基礎的未來商業(yè)化開辟了無限可能。DeepMind CEO 在接受彭博社采訪時，Hassabis也表示，AlphaFold 三是加快生物學研究，藥品研發(fā)市場將超過1000億美元。

他強調: 對于藥物發(fā)現(xiàn)尤為重要，分子結構預測需要考慮不同生物分子之間相互作用的能力。AlphaFold 3具備的能力，對包括疫苗在內的新藥所采用的化合物進行設計和測試，具有重要作用。

在不久的將來，他預計將會有大量的人工智能藥物進入臨床實踐，給人們的生命健康帶來極大的好處。

網(wǎng)民們也對DeepMind的突破感到驚訝，有評論稱這一結果為“上帝之母”。

"大進步！癌癥都要瑟瑟發(fā)抖！"

預測效果顯著提高，直指藥物研發(fā)

在AI引入之前，只有少數(shù)蛋白質的結構是真正研究出來的。

AlphaFold1于2018年12月在43種蛋白質中成功預測了25種蛋白質的結構，并以最高分獲得了第13種蛋白質結構預測技術的重點評價。（CASP）。AlphaFold 22020年的CASP，以高于90%的準確率，再一次將其他球員甩在后面。

雖然沒有完全解決蛋白質折疊的問題，但是AlphaFold 第二代表的技術進步意味著，與實驗室方法相比，計算生物能夠產生相當精確的蛋白質結構預測結果，成本也大大降低。

2023年10月底，Alphafold-latest發(fā)布，預測蛋白質結構更準確。在此基礎上，其他生物分子結構的預測，如核酸、隨機小分子配體等，意味著所有重要生物分子及其相互作用的原子級精確結構可以通過AlphaFold的方法進行預測。

如今看來，Alphafold-這次AlphaFoldatest就是這次。 3的“預告片”。

AlphaFold Hassabis在發(fā)布后告訴媒體：“生物學是一個動態(tài)系統(tǒng)，生長習性是通過細胞中不同分子之間的相互作用而顯現(xiàn)出來的，你可以把AlphaFold 三視為人類向(建模)目標邁出的第一步。

而且這一歷史性的一步，仍然是建立在Transformer和Diffusion模型之上，這是近年來AI領域最熱門的。

介紹論文內容

論文地址：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07487-w

AlphaFold 三是通過設計一個開創(chuàng)性的框架，巧妙地將Transformer和Diffusion模型結合起來，從而解決了AlphaFold 二是進一步提高蛋白質的預測精度，同時將預測范圍擴大到其它分子。

AlphaFold 2基礎之上，AlphaFold 三是改進了底層模型框架，轉變?yōu)椤皵U散技術”。傳播過程從原子云開始，經(jīng)過多個步驟，形成最精確的分子結構。這種技術主要用于OpenAIDALL。-E 2 和 Sora 在圖像和視頻生成領域，原理是逐步做“減法”——從一個純噪音圖像慢慢降低噪音，直到“雕刻”出準確的預測圖像。這種方法使AlphaFold 3更多的輸入集可以處理。

關于底層結構變更的細節(jié)，Alpha Fold 3 簡化了遺傳特性編碼器(MSA module），雙殘基關系編碼器(Pairformer)它還取代了原來的進化特性控制部件。(Evoformer)，增強了復雜相互作用模式的建模能力。結構生成器在生成階段可以直接預測原子坐標，比以氨基酸為核心的方法提供了更高的靈活性和精度。

效果是顯而易見的。對蛋白質與其它分子類型相互作用的預測效果，AlphaFold3至少可以提高50% ，對特定類別而言，預測精度翻倍。就預測范圍而言，AlphaFold 3不僅可以模擬大型生物分子，如蛋白質、DNA和RNA，還可以處理小分子，如藥物研發(fā)中的配體，實現(xiàn)聯(lián)合預測和研究分子之間的相互作用。在AlphaFold2NA中，RoseTTAFold2NA只能處理1000個殘基以下的結構， 3能處理殘基倍率于此的結構。

預測成千上萬個殘基結構？

舉例說明聯(lián)合預測模型

JohndDeepMind總監(jiān) Jumper表示，這標志著模型“大演變”， 確實簡化了使不同原子協(xié)調工作的全過程。

雖然精度有了很大的提高，但是“傳播技術”最大的問題還是在于“幻覺”，此外，它的知識范圍僅限于訓練中使用的PBD數(shù)據(jù)。為了防止擴散方法在一些無結構區(qū)域產生幻覺，通過AlphaFold引入了一種新的交叉蒸餾方法-Multimer 對結構數(shù)據(jù)進行V2預測，以豐富訓練數(shù)據(jù)，從而降低幻覺的可能性。

不再開源，科學研究的終點是建立商業(yè)帝國

DeepMind將于2021年7月舉行。AlphaFold 2開源。目前看來，DeepMind不會發(fā)布AlphaFold。 3代碼，非商業(yè)用途只能通過DeepMind網(wǎng)站進行研究。

“用戶可以通過谷歌推出”AlphaFold Server"訪問AlphaFold 雖然一天只能產生10次，而且不能產生與制藥有關的分子。

2021年11月，谷歌母公司Alphabet開始推動AlphaFold項目的商業(yè)化。子公司Isomorphic 成立Labs的目的是利用人工智能加速藥物的發(fā)現(xiàn)，尋找治療方案。

Isomorphic Labs專注于小分子藥物的開發(fā)，藥物通常用于靶向治療。公司創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官 Demis Hassabis，同時也是DeepMind的創(chuàng)始人和CEO，首席科學家和首席AI官員在AI中。、在藥物發(fā)現(xiàn)和跨學科研究方面有很多經(jīng)驗。

2024年1月初，Isomorphic Labs宣布與全球制藥巨頭禮來與諾華建立戰(zhàn)略合作，并聲稱合作可能會給公司帶來近30億美元的價值(甚至不包括未來藥品銷售中可能出現(xiàn)的特許權使用費)。

巨人們總是提前進入市場。這個合作時間點，正好在Alphafold-latest預告片發(fā)布后，Alphafold 三是正式發(fā)布之前。

許多玩家對Deepmind的效果感到驚訝。AlphaFold不僅依靠谷歌母公司Alphabet的強大計算能力和資金，而且很早就成為業(yè)界應用最廣泛的蛋白質預測AI模型，也吸引了許多第三方研究團隊在其模型的基礎上進行調整。

AI制藥初創(chuàng)逆勢而上，千億美元市場隱藏。

近十年來，投資者向AI驅動的生物技術公司投資超過180億美元。隨著AI的普及，藥物發(fā)現(xiàn)速度更快，成本更低。據(jù)彭博社報道，越來越多的制藥公司、投資者和像英偉達這樣的科技巨頭正在進入這個超過500億美元的市場。

AI開發(fā)骨質疏松藥，獲英偉達投資

近年來，英偉達瘋狂下注AI制藥創(chuàng)業(yè)公司。2024年3月，英偉達再次投資計算藥物，發(fā)現(xiàn)創(chuàng)業(yè)公司Relation。 Therapeutics。Relation 根據(jù)骨質疏松，Therapeutics核心項目已經(jīng)達到種子輪融資總額。 6000 萬美金。

一家公司成立了 “骨組學 （osteomics）"平臺，對人體成骨細胞進行全基因組和 RNA 測序。在AI模型中輸入這些數(shù)據(jù)后，可以識別與疾病風險相關的基因突變。Relation采用CRISPR基因敲除單一或成對疾病風險基因，并研究其對骨礦化(骨質疏松癥的標志物)的影響，以測試這些相關性。

這種 實驗室內循環(huán) "Relation的能力不同于許多其它人工智能驅動的生物技術創(chuàng)業(yè)公司。這樣公司就可以把它做好 22000個人類基因的搜索空間縮小到數(shù)百個與骨質疏松癥有關的基因。到目前為止，該公司發(fā)現(xiàn)的許多疾病風險基因與現(xiàn)有骨質疏松文獻中的基因一致，驗證了“骨組學”平臺的有效性。伴隨著關聯(lián)基因的發(fā)現(xiàn)，人們對骨質疏松癥的發(fā)病機制有了新的認識。

在過去，這樣的研究路徑需要許多實驗室和研究人員在十年或更長時間內工作，但Relation的整合方法可以在短短幾年內完成這個過程。最終目標是將實驗室數(shù)據(jù)與機器學習預測相結合，找到可能的治療方法，從而在臨床上檢測出對骨質疏松癥的安全性和有效性。

Meta蛋白團隊負責人，重建一個AlphaFold

Meta于2023年8月解散了一支致力于AI預測蛋白質結構的大型模型團隊，將精力轉化為更有可能創(chuàng)收的AI項目。要知道，在2022年7月，它推出的蛋白質結構預測模型ESMFold也可以與AlphaFold相結合。 2較量一番。

被裁去前 Meta AI Alexander蛋白折疊團隊負責人 Rives，隨后創(chuàng)立“AI 創(chuàng)業(yè)公司蛋白折疊 EvolutionaryScale，截至2023年6月，完成種子輪融資。 4000 萬美金。

EvolutionaryScale的目的是每年建立一個新的模型，類似于DeepMind的方向。未來，僅僅預測蛋白質結構就可以開發(fā)出來，整合來自 DNA 其它生物數(shù)據(jù)的序列、基因表達和表觀遺傳狀態(tài)。未來，它的愿景是銷售一種通用的生物人工智能模型。

理論上，這種模式可以用于醫(yī)學，例如開發(fā)“可編程細胞尋找和消除癌癥或某些疾病”，也可以用于其他生物技術的應用，例如設計“分子機”來清理有毒廢物或捕捉碳。

腫瘤藥物的AI研發(fā)

2023 年 10 月，Iambic Therapeutics 為AI支持的腫瘤藥物開發(fā)籌集1億美元。該公司擁有人工智能算法平臺，包括 NeuralPLexer 和 OrbNet，目前，該技術已經(jīng)產生了四種人工智能發(fā)現(xiàn)分子，計劃在 2024 每年進入臨床試驗。

同年，Pharos IBioAI藥物發(fā)現(xiàn)平臺Chemiverse采用多種人工智能技術對靶向抗癌藥物進行識別和開發(fā)。使用Chemiverse，Pharos PHI-101已成功識別并開發(fā)，這種靶向抗癌藥物可以抵抗急性髓細胞白血病，約30%至35%。(AML)在臨床耐鉑復發(fā)性卵巢癌方面，病人中發(fā)現(xiàn)的FLT3基因變異，科研人員也在測試備選藥物的潛力。

到目前為止，AI制藥行業(yè)還沒有產生任何批準上市的藥物。AlphaFold 3出現(xiàn)，或許可以讓“AI “制藥”的追隨者更有信心。

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