夏季來臨，清潔空調(diào)是必不可少的一步，因為空調(diào)是很多病原菌喜愛的隱藏點(diǎn)，嗜肺軍團(tuán)菌就是其中之一。最近，科學(xué)家們在嗜肺軍團(tuán)菌體中發(fā)現(xiàn)了一種全新的細(xì)菌“毒素”-效應(yīng)蛋白LnaB。一方面主動清理宿主細(xì)胞中的有害分子，幫助宿主細(xì)胞維持正常的生理過程；另一方面，抑制宿主細(xì)胞對細(xì)菌的免疫防御反應(yīng)，防止嗜肺軍團(tuán)菌受到宿主細(xì)胞的攻擊。

5月 22日，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究所/動物科學(xué)學(xué)院朱永群研究小組、生命科學(xué)學(xué)院周艷研究小組和北京大學(xué)劉小云研究小組聯(lián)合在Nature上發(fā)布了這一發(fā)現(xiàn)。標(biāo)題為Legionellalla effector LnaB is a phosphoryl-AMPylase that impairs phosphosignalling。朱永群說:“細(xì)菌很少用相同的效應(yīng)蛋白來承擔(dān)兩個不同角色的功能?！斑@種‘綿里藏針’的策略使細(xì)菌能夠與主體細(xì)胞短暫共存，從而幫助它們生存和繁殖。朱永群說:“細(xì)菌很少用相同的效應(yīng)蛋白來承擔(dān)兩個不同角色的功能?！斑@種‘綿里藏針’的策略使細(xì)菌能夠與主體細(xì)胞短暫共存，從而幫助它們生存和繁殖?！?/p>

示意圖，LnaB工作機(jī)制

神秘“武器”LnaB

這項研究的關(guān)鍵術(shù)語之一是“蛋白質(zhì)翻譯后修飾”，這是生物學(xué)領(lǐng)域的一個常用詞，通常是指在細(xì)胞中添加或改變蛋白質(zhì)側(cè)鏈中小型化學(xué)基團(tuán)的過程。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了泛素化、乙酰化、甲基化等數(shù)百種蛋白質(zhì)翻譯后的修飾方法。如果說蛋白質(zhì)是細(xì)胞中執(zhí)行特定功能的“機(jī)器”，那么這些機(jī)器的功能往往與它們具有蛋白質(zhì)翻譯后修飾的類型密切相關(guān)。朱永群教授課題組長期從事病原菌和宿主相互作用系統(tǒng)的研究，探索新蛋白翻譯后的修飾，但這次他們揭開了細(xì)菌發(fā)病。 秘密武器的切入點(diǎn)。

嗜肺軍團(tuán)菌是一種引起人類軍團(tuán)病的病原菌。它會感染肺巨噬細(xì)胞，在宿主細(xì)胞中形成獨(dú)特的膜泡結(jié)構(gòu)，然后生存和繁殖。2016年，世界上許多實驗室都發(fā)現(xiàn)，嗜肺軍團(tuán)菌可以通過非典型的泛素化過程來促進(jìn)嗜肺軍團(tuán)菌膜泡的成熟。朱永群說:“這個過程中有一種副產(chǎn)品——磷酸核糖化泛素分子?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)這種產(chǎn)品在2017年對人類細(xì)胞有毒。但是，嗜肺軍團(tuán)菌是一種入侵人類細(xì)胞的細(xì)菌，在人類細(xì)胞中大量繁殖?！把芯啃〗M猜測，嗜肺軍團(tuán)菌可能會有特殊的效應(yīng)蛋白質(zhì)。只有去除這種毒性泛素分子，或者用其他類型的泛素裝飾，細(xì)菌才能在短時間內(nèi)與宿主細(xì)胞共存，從而保證其生存和繁殖。

通過體外和體內(nèi)的一系列選擇系統(tǒng)，研究小組最終將注意力集中在效應(yīng)蛋白LnaB上。這是這項研究的主角，為科學(xué)家了解細(xì)菌發(fā)病機(jī)制開辟了一個全新的視野。

既可以“解毒”，又可以“下毒”

研究小組發(fā)現(xiàn)，LnaB可以通過一個非常特殊的裝飾過程來幫助宿主細(xì)胞“解毒”。據(jù)朱永群介紹，LnaB是一種獨(dú)特的腺苷酸化酶。（AMPylase），單磷酸腺苷酸化裝飾具有細(xì)胞毒性的磷酸核糖化泛素，生成ADP-核糖基化泛素，然后通過效應(yīng)蛋白MavL水解成為無毒自然的泛素分子。這種由LnaB和MavL催化而成的級聯(lián)反應(yīng)，完成了反轉(zhuǎn)嗜肺軍團(tuán)菌非經(jīng)典泛素化過程，從而保護(hù)了宿主細(xì)胞正常生理過程中非常重要的經(jīng)典泛素化通道。這種靶向磷?；南佘账峄b飾，突破了只發(fā)生在蛋白質(zhì)氨基酸殘基上的腺苷酸化認(rèn)知?！敝煊廊赫f。

通過對非經(jīng)典泛素化過程的逆轉(zhuǎn)，LnaB和MavL催化形成的級聯(lián)反應(yīng)。

另外，LnaB還可以抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，破壞宿主細(xì)胞的免疫功能。朱永群指出，在感染過程中，LnaB用蛋白質(zhì)裝飾宿主細(xì)胞中非常重要的Src家族激酶，產(chǎn)生全新的“二磷酸腺苷酸化裝飾”（ADPylation）”，突破了磷酸基團(tuán)在蛋白質(zhì)上是終端化的，在細(xì)胞中不能進(jìn)一步共同修飾的概念。激酶是一種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，具有重要的生物功能。Src家族激酶在LnaB作用后失去活性，無法打開下游磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制了宿主的免疫信號通道。"LnaB也是迄今為止唯一一種能夠直接裝飾Src家族激酶活性環(huán)磷酸化色氨酸殘基的細(xì)菌毒性因素。”周艷說。

對于磷酸化多肽催化腺苷酸化，LnaB產(chǎn)生了ADPylation裝飾。

在“解毒”、“下毒”的同時，同一效應(yīng)蛋白完成了兩個角色。這種“綿里藏針”的發(fā)病策略讓研究團(tuán)隊感到驚訝。通過同源搜索，他們識別了162個LnaB同源蛋白，廣泛分布在20多個不同的細(xì)菌中，這表明這種策略可能在宿主之間的相互作用中普遍存在。

在20多種病原菌中，LnaB家族磷酸腺苷酸化酶具有獨(dú)特的催化基序和結(jié)構(gòu)類型。

這項研究不僅增強(qiáng)了我們對細(xì)菌發(fā)病系統(tǒng)的理解，也為我們應(yīng)對疾病挑戰(zhàn)提供了新的啟發(fā)。朱永群認(rèn)為，由于Src家族激酶在人類各種疾病中發(fā)揮著重要作用，因此設(shè)計了LnaB的獨(dú)特活性，對相關(guān)疾病的治療具有潛在的實用價值。進(jìn)一步研究了LnaB家族效應(yīng)蛋白的功能，為病原菌效應(yīng)蛋白的研究開辟了新的方向。

博士生王婷、碩士生宋曉楠、博士后譚加興是本文的共同第一作者。朱永群教授、周艷研究員和劉小云研究員是本文的共同通信作者。博士生、周星彤、虞銘汝、王小飛、徐艷、吳婷、苑軻、冉宇、楊兵教授、范高峰教授也參與了探索。該研究獲得了國家基金委、科技部重點(diǎn)研發(fā)、中央組織部青年拔尖人才等資助。

原題：“浙大又一次“自然”上線，與你家空調(diào)里的細(xì)菌有關(guān)！”

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