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肥胖癥已成為癌癥的主要來(lái)源，超過(guò)13種癌癥的發(fā)生與肥胖有關(guān)，而肥胖癥僅次于吸煙可以預(yù)防癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

但是令人費(fèi)解的是，肥胖雖然可以促進(jìn)癌癥的發(fā)展，但是在病人接受免疫治療時(shí)也表現(xiàn)出了“緩沖作用”，高BMI患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)率更高，愈合后更好。

到底肥胖真的有善良的一面，還是有什么我們不知道的秘密？

今天，范德堡大學(xué)的科學(xué)團(tuán)隊(duì)在《自然》上發(fā)表了一篇文章。研究人員發(fā)現(xiàn)，與炎癥相關(guān)的肥胖細(xì)胞因子會(huì)促進(jìn)腫瘤的巨噬細(xì)胞。（TAM）表達(dá)PD-1，進(jìn)而損害抗腫瘤免疫監(jiān)測(cè)。盡管這樣可以促進(jìn)癌癥的發(fā)展，但是也給抗PD-1療法帶來(lái)了更多的發(fā)揮空間。

論文題圖

研究人員分別給小鼠喂低脂食物（LFD，10%的能量來(lái)自脂肪)和高脂肪飲食（HFD，45%的能量來(lái)自脂肪)，從6歲到20歲。雖然食物攝入量沒(méi)有太大變化，但HFD小鼠體重增加了更多，并表現(xiàn)出肥胖相關(guān)的代謝變化，如高血糖和高胰島素血癥。

將MC38腸癌細(xì)胞注入小鼠后，正如預(yù)測(cè)的那樣，HFD小鼠腫瘤生長(zhǎng)得更快。有趣的是，只有HFD小鼠在給小鼠進(jìn)行抗PD-1抗體治療后，才表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效果。

HFD，一方面可以促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，另一方面可以增強(qiáng)抗PD-1抗體的治療效果，這是相當(dāng)可笑的。

HFD小鼠抗PD-1抗體效果真的很好。

研究人員分析了HFD小鼠的免疫細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)HFD減少了腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞。（TIL）CD8中特異性效應(yīng) CD4是T細(xì)胞的數(shù)量。 T細(xì)胞的頻率不變，而巨噬細(xì)胞的豐度增加。

一系列的測(cè)序結(jié)果顯示，腫瘤與巨噬細(xì)胞有關(guān)（TAM）這是一個(gè)非常顯著的變化。HFD增強(qiáng)了TAMPD-1的表達(dá)能力，并且普遍改變了TAM的新陳代謝，尤其是脂肪酸氧化。

考慮到這一點(diǎn)，研究人員對(duì)TAM進(jìn)行了更深入的分析，發(fā)現(xiàn)HFD小鼠中的TAM功能明顯下降，如吞噬、MHC-I和MHC-在抗PD-1抗體治療之后，II等抗原遞呈相關(guān)分子表達(dá)的減少也有所改善。

HFD降低了TAM功能，并被抗PD-1抗體治療拯救。

研究人員注意到TAM表達(dá)PD-1。

分析了腸癌、腎癌等癌癥患者的樣本數(shù)據(jù)集，研究人員發(fā)現(xiàn)，TAM表達(dá)PD-1水平與腫瘤分級(jí)無(wú)關(guān)，但隨著患者身體質(zhì)量指數(shù)的增加，會(huì)呈上升趨勢(shì)。

還可以觀察到，HFD促使TAM中PD-1的表達(dá)增加，但是并不影響CD8。 PD-1在T細(xì)胞中的表達(dá)。服用藥物誘導(dǎo)無(wú)菌性腹膜炎，還可以增加小鼠腹膜巨噬細(xì)胞中PD-1的表達(dá)。

上述數(shù)據(jù)表明，肥胖和炎癥可以直接促進(jìn)巨噬細(xì)胞的PD-1表達(dá)。

在巨噬細(xì)胞中，肥胖和炎癥直接促進(jìn)PD-1的表達(dá)

在機(jī)制方面，與肥胖有關(guān)的INF-γ、TNF-αMTORC1和糖酵解依賴等炎性細(xì)胞因子促進(jìn)了巨噬細(xì)胞PD-1的表達(dá)；PD-另一方面，它抑制了TAM功能，削弱了TAM刺激T細(xì)胞的能力。

但是這也給了免疫療法更多的空間。對(duì)于高BMI個(gè)體，應(yīng)用抗PD-1抑制劑治療可能會(huì)釋放肥胖對(duì)TAM功能的抑制，從而增強(qiáng)T細(xì)胞功能。

綜上所述，這項(xiàng)研究表明，肥胖癥相關(guān)的代謝和炎癥信號(hào)會(huì)促進(jìn)PD-1在TAM中的表達(dá)，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)相關(guān)的負(fù)反饋機(jī)制，從而損害腫瘤的免疫監(jiān)測(cè)。可以預(yù)見(jiàn)，其他先天性免疫細(xì)胞和飲食方法也可能影響腫瘤免疫，需要后續(xù)研究才能找出。

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07529-3

這篇文章的作者是代絲雨

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