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肥胖癥已成為癌癥的主要來源，超過13種癌癥的發(fā)生與肥胖有關，而肥胖癥僅次于吸煙可以預防癌癥風險。

但是令人費解的是，肥胖雖然可以促進癌癥的發(fā)展，但是在病人接受免疫治療時也表現(xiàn)出了“緩沖作用”，高BMI患者對免疫治療的反應率更高，愈合后更好。

到底肥胖真的有善良的一面，還是有什么我們不知道的秘密？

今天，范德堡大學的科學團隊在《自然》上發(fā)表了一篇文章。研究人員發(fā)現(xiàn)，與炎癥相關的肥胖細胞因子會促進腫瘤的巨噬細胞。（TAM）表達PD-1，進而損害抗腫瘤免疫監(jiān)測。盡管這樣可以促進癌癥的發(fā)展，但是也給抗PD-1療法帶來了更多的發(fā)揮空間。

論文題圖

研究人員分別給小鼠喂低脂食物（LFD，10%的能量來自脂肪)和高脂肪飲食（HFD，45%的能量來自脂肪)，從6歲到20歲。雖然食物攝入量沒有太大變化，但HFD小鼠體重增加了更多，并表現(xiàn)出肥胖相關的代謝變化，如高血糖和高胰島素血癥。

將MC38腸癌細胞注入小鼠后，正如預測的那樣，HFD小鼠腫瘤生長得更快。有趣的是，只有HFD小鼠在給小鼠進行抗PD-1抗體治療后，才表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效果。

HFD，一方面可以促進腫瘤的生長，另一方面可以增強抗PD-1抗體的治療效果，這是相當可笑的。

HFD小鼠抗PD-1抗體效果真的很好。

研究人員分析了HFD小鼠的免疫細胞，發(fā)現(xiàn)HFD減少了腫瘤浸潤T細胞。（TIL）CD8中特異性效應 CD4是T細胞的數(shù)量。 T細胞的頻率不變，而巨噬細胞的豐度增加。

一系列的測序結果顯示，腫瘤與巨噬細胞有關（TAM）這是一個非常顯著的變化。HFD增強了TAMPD-1的表達能力，并且普遍改變了TAM的新陳代謝，尤其是脂肪酸氧化。

考慮到這一點，研究人員對TAM進行了更深入的分析，發(fā)現(xiàn)HFD小鼠中的TAM功能明顯下降，如吞噬、MHC-I和MHC-在抗PD-1抗體治療之后，II等抗原遞呈相關分子表達的減少也有所改善。

HFD降低了TAM功能，并被抗PD-1抗體治療拯救。

研究人員注意到TAM表達PD-1。

分析了腸癌、腎癌等癌癥患者的樣本數(shù)據(jù)集，研究人員發(fā)現(xiàn)，TAM表達PD-1水平與腫瘤分級無關，但隨著患者身體質量指數(shù)的增加，會呈上升趨勢。

還可以觀察到，HFD促使TAM中PD-1的表達增加，但是并不影響CD8。 PD-1在T細胞中的表達。服用藥物誘導無菌性腹膜炎，還可以增加小鼠腹膜巨噬細胞中PD-1的表達。

上述數(shù)據(jù)表明，肥胖和炎癥可以直接促進巨噬細胞的PD-1表達。

在巨噬細胞中，肥胖和炎癥直接促進PD-1的表達

在機制方面，與肥胖有關的INF-γ、TNF-αMTORC1和糖酵解依賴等炎性細胞因子促進了巨噬細胞PD-1的表達；PD-另一方面，它抑制了TAM功能，削弱了TAM刺激T細胞的能力。

但是這也給了免疫療法更多的空間。對于高BMI個體，應用抗PD-1抑制劑治療可能會釋放肥胖對TAM功能的抑制，從而增強T細胞功能。

綜上所述，這項研究表明，肥胖癥相關的代謝和炎癥信號會促進PD-1在TAM中的表達，進而驅動相關的負反饋機制，從而損害腫瘤的免疫監(jiān)測。可以預見，其他先天性免疫細胞和飲食方法也可能影響腫瘤免疫，需要后續(xù)研究才能找出。

參考資料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07529-3

這篇文章的作者是代絲雨

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