近日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院虞先教授和施思教授團(tuán)隊(duì)發(fā)布的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，細(xì)胞“代謝廢物”乳酸可以調(diào)節(jié)胰腺癌的基因表達(dá)和蛋白質(zhì)功能，在胰腺癌的微環(huán)境中發(fā)揮重要作用，從而首次系統(tǒng)闡明了組蛋白乳酸化裝飾(H3K18la)是通過(guò)驅(qū)動(dòng)乙酰轉(zhuǎn)移酶 2 ( ACAT2 ) 表達(dá)，建立“乳酸代謝” - 表觀遺傳 - 全新機(jī)制的膽固醇免疫抑制軸，為破解胰腺癌的免疫治療密碼提供了全新的策略。

研究進(jìn)一步證實(shí)，通過(guò)靶向抑制信號(hào)通道，不僅可以重塑抗腫瘤免疫反應(yīng)，還可以與免疫治療藥物一起進(jìn)行。 PD-1 抑制劑產(chǎn)生協(xié)同作用，為胰腺癌提供新的免疫治療機(jī)會(huì)。國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《消化道》（GUT）這個(gè)重要的研究成果已經(jīng)公布。

作為“代謝廢物”，顛覆乳酸的傳統(tǒng)認(rèn)知

胰腺癌因其隱藏的疾病、復(fù)雜的解剖位置和極低的存活率而被稱(chēng)為“癌癥之王”。近幾年來(lái)， PD-1/PD-L1 以抑制劑為代表的免疫療法在各種實(shí)體腫瘤治療中都表現(xiàn)出了強(qiáng)大的療效。但對(duì)于胰腺癌，免疫療法療效不明顯，大部分已經(jīng)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)效果不大。

醫(yī)院院長(zhǎng)虞先教授表示，胰腺癌高度免疫抑制的腫瘤微環(huán)境是阻礙免疫治療成功的“頑固堡壘”。如何有效重塑胰腺癌的免疫抑制微環(huán)境，探索增強(qiáng)免疫治療反應(yīng)的策略，成為提高患者生存期的重大臨床挑戰(zhàn)。

據(jù)報(bào)道，腫瘤細(xì)胞(尤其是胰腺癌等。)經(jīng)常依靠糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，形成“酸性微環(huán)境”。研究證實(shí)，過(guò)去被稱(chēng)為細(xì)胞“代謝廢物”的乳酸可以通過(guò)蛋白質(zhì)乳酸化裝飾作為“信號(hào)分子”，直接控制基因表達(dá)。這顛覆了乳酸作為“代謝廢物”的傳統(tǒng)認(rèn)知，使其成為控制基因表達(dá)和蛋白質(zhì)功能的關(guān)鍵控制分子。

但是，胰腺癌中組蛋白乳酸化控制腫瘤進(jìn)展和免疫逃逸的實(shí)際分子機(jī)制是什么，“癌王”免疫療法的密碼是否可以通過(guò)干涉該機(jī)制來(lái)破解？到目前為止，還沒(méi)有研究結(jié)果。

使胰腺癌由“免疫沙漠”轉(zhuǎn)變?yōu)椤懊庖呙舾小?/p>

虞先教授、施思教授對(duì)組蛋白乳酸化在胰腺癌免疫治療失敗中的作用機(jī)制進(jìn)行了深入研究。

研究小組通過(guò)乳酸化修飾小組學(xué)習(xí)分析，發(fā)現(xiàn)組蛋白質(zhì) H3 第 18 位賴(lài)氨酸乳酸化裝飾是一種與不良預(yù)后有關(guān)的明顯增加的組蛋白乳酸化裝飾。同時(shí)，乳酸驅(qū)動(dòng)的組蛋白 H3K18la 激活乙酰轉(zhuǎn)移酶 ACAT2 轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致胰腺癌細(xì)胞乳酸水平進(jìn)一步上升。

研究還發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細(xì)胞中 ACAT2 過(guò)分表達(dá)誘導(dǎo)腫瘤與巨噬細(xì)胞有關(guān)。（TAMs）對(duì)于免疫抑制性的 M2 型極化，M2 型 TAMs 從而抑制 CD8 ? T 細(xì)胞功能，形成“免疫沙漠”微環(huán)境，導(dǎo)致免疫治療效果不佳。這些結(jié)果表明，靶向降解 ACAT2 或者可以實(shí)現(xiàn)分裂免疫抑制的精確爆破。

就機(jī)制層面而言，乳酸驅(qū)動(dòng) H3K18la 就像“分子開(kāi)關(guān)”激活一樣 ACAT2 ACAT2轉(zhuǎn)錄 因此，乙?；€粒體媒介同源蛋白 2(MTCH2) K100 位置，穩(wěn)定其蛋白質(zhì)表達(dá)。MTCH2 積累破壞線粒體氧化磷酸化，導(dǎo)致乳酸產(chǎn)生進(jìn)一步增加，最終形成“乳酸”→ H3K18la → ACAT2 → MTCH2 →乳酸反饋環(huán)路，促進(jìn)胰腺癌的發(fā)展。

更為重要的是，ACAT2 通過(guò)小細(xì)胞外囊泡，促進(jìn)膽固醇生物合成，（sEVs）把膽固醇遞給你 TAMs，誘導(dǎo) TAMs 對(duì)于免疫抑制性的 M2 模型極化，建立沖突 CD8 ? T 細(xì)胞“免疫屏障”。

基于 ACAT2 研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地設(shè)計(jì)和合成了靶向降解的關(guān)鍵作用 ACAT2 蛋白質(zhì)降解靶向嵌合體（PROTAC）AP1，AP1 與抗 PD-1 抗體合用，產(chǎn)生強(qiáng)大的協(xié)同抗腫瘤效果，明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)小鼠生存期。

虞先邈教授說(shuō)，這項(xiàng)研究首次構(gòu)建了“乳酸代謝” - 表觀遺傳 - 全新的膽固醇免疫抑制軸機(jī)制，有望使胰腺癌由“免疫沙漠”轉(zhuǎn)變?yōu)椤懊庖呙舾小?，給病人帶來(lái)新的希望。

“癌王”攻堅(jiān)，形成胰腺癌診治“上海方案”

腫瘤醫(yī)院胰腺外科作為我國(guó)臨床重點(diǎn)專(zhuān)科，以“三個(gè)并舉”為理念，即“臨床科研并舉、內(nèi)科外科并舉、微創(chuàng)開(kāi)腹并舉”，積極推進(jìn)學(xué)科發(fā)展，成為國(guó)內(nèi)領(lǐng)先、世界級(jí)的胰腺腫瘤醫(yī)學(xué)教研中心。

在學(xué)科帶頭人虞先教授的帶領(lǐng)下，團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一系列基礎(chǔ)臨床轉(zhuǎn)化研究，推動(dòng)了國(guó)際國(guó)內(nèi)潮流，形成了胰腺癌診療的“上海方案”，顯著提高了胰腺癌手術(shù)的安全性、根治性和有效性。數(shù)據(jù)顯示，胰腺惡性腫瘤患者在醫(yī)院接受手術(shù)后，術(shù)后接受手術(shù)。 3 年度存活率達(dá)到 56%，位居上海第一，超越國(guó)際先進(jìn)水平。

該團(tuán)隊(duì)的許多原創(chuàng)成果被納入國(guó)際國(guó)內(nèi)指南的共識(shí)，并帶頭撰寫(xiě)《胰腺癌綜合診療指南》 ( 2018 版和 2020 版 ) ，近年來(lái)，上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)等榮譽(yù)在全國(guó)范圍內(nèi)推廣。

本文僅代表作者觀點(diǎn)，版權(quán)歸原創(chuàng)者所有，如需轉(zhuǎn)載請(qǐng)?jiān)谖闹凶⒚鱽?lái)源及作者名字。

免責(zé)聲明：本文系轉(zhuǎn)載編輯文章，僅作分享之用。如分享內(nèi)容、圖片侵犯到您的版權(quán)或非授權(quán)發(fā)布，請(qǐng)及時(shí)與我們聯(lián)系進(jìn)行審核處理或刪除，您可以發(fā)送材料至郵箱：service@tojoy.com