7月27根據(jù)國家醫(yī)藥產(chǎn)品管理局的規(guī)定，（NMPA）醫(yī)療器械許可證材料發(fā)送信息顯示，仁會(huì)生物貝那魯肽注射劑獲準(zhǔn)新適應(yīng)癥。

據(jù)仁會(huì)生物官網(wǎng)消息，此次獲準(zhǔn)適應(yīng)癥為超重/肥胖，適用于BMI。 ≥ 28kg/m2 者，或 BMI ≥ 24kg/m2與體重相關(guān)的并發(fā)癥至少有一種(如高血糖、高血壓、高脂血癥、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等)，規(guī)格為 4.2mg（42000U）（2.1ml）/支。

到目前為止，國內(nèi)首次獲準(zhǔn)原研究。「減肥針」正式誕生。

01 第一種原研藥物，利拉魯肽之前被批準(zhǔn)為生物類似藥物

7 月初，同為持續(xù)火爆的月初。 GLP-1 中美華東的利拉魯肽注射劑類藥物剛剛被斬獲「減肥針」國內(nèi)首個(gè)上市許可證。2020年，利拉魯肽原研方為丹麥藥企諾和諾德。 2008年以后，各類專利陸續(xù)到期，首次獲準(zhǔn)?！笢p肥針」就是它的生物相似藥物。

而且后來剛剛獲準(zhǔn)的貝那魯肽是 1 類藥，是仁會(huì)生物的原研產(chǎn)品。

GLP-1 它是一種促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌、降低血糖、減緩胃排空、抑制食欲的腸促胰素。它是一種腸促胰素。

利拉魯肽最早是由諾和諾德開發(fā)的。 2009 年于歐盟 2 糖尿病藥物上市。2014 年 12 月，美國 FDA 準(zhǔn)許其「超重或肥胖」新的適應(yīng)癥，開創(chuàng)了 GLP-1 用于超重、肥胖治療的先河藥物。

主流如利拉魯肽、司美格魯肽等 GLP-1 不同的受體激動(dòng)劑類藥物，貝那魯肽和人類 GLP-1 同樣的氨基酸序列，通過基因工程串聯(lián)表達(dá)技術(shù)制備[1]。

貝那魯肽Ⅲ 期臨床試驗(yàn)于 2019 年度申請獲準(zhǔn)，是國家重大科技專項(xiàng) 09 重點(diǎn)(重大新藥創(chuàng)作技術(shù)重大專項(xiàng))是中國第一個(gè)減肥領(lǐng)域的注冊臨床試驗(yàn)，也是世界上第一個(gè)全人源 GLP-1 類藥減重臨床試驗(yàn)[2]。

入組的 434 名受試者，BMI ≥ 28kg/m2，或BMI ≥ 24kg/m2 還有以下至少一種表現(xiàn)：食欲旺盛， 飯前饑餓難忍，每頓飯吃得更多；合并一種或多種高血糖、高血壓、高脂血癥和脂肪肝；合并重量關(guān)節(jié)痛；肥胖導(dǎo)致呼吸不暢或阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征。

選用規(guī)格 2.1ml:4.2mg貝那魯肽皮內(nèi)注射(42000U)；一天三次（TID），起始劑量為 0.06mg TID，逐步調(diào)整達(dá)到目標(biāo)劑量 0.2mg TID。

試驗(yàn)的主要終點(diǎn)設(shè)置是 16 與基線平均值相比，周時(shí)治療組和安慰劑組的體重降低了百分比差，至少減輕了體重。 比較5%。[3]

2021 年 10 月 26 日，該 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)通過國家衛(wèi)生健康委醫(yī)療衛(wèi)生科技發(fā)展研究中心綜合績效評估，未公布結(jié)果的實(shí)際數(shù)據(jù)[2]。

02 現(xiàn)實(shí)世界研究：3 個(gè)月減重 12.9%

貝那魯肽 2017 年作為 2 糖尿病治療藥物上市后，Obesityy發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于減肥的真實(shí)世界研究。 Science &Practice。雖然回顧性和觀察性的研究在循證醫(yī)學(xué)體系中證據(jù)水平較低，但在真實(shí)的診斷和治療環(huán)境中可以看到減肥的具體療效。[4,5]。

這項(xiàng)研究被列入中國兩個(gè)中心 314 例 2 糖尿病患者，平均體重 77.94kg，BMI 均值為 27.95kg/m2。

病人在常規(guī)診療環(huán)境中接受治療，215 給貝那魯肽單藥，96 貝那魯肽與甘精胰島素結(jié)合，例如3 二甲雙胍在上述兩種方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用。1～經(jīng)過兩周的定期劑量滴滴，超過三分之二的病人貝那魯肽日劑量 ≥ 0.3mg，大約二分之一的病人貝那魯肽日劑量 ≥ 0.48mg。

 

減肥方面的數(shù)據(jù)顯示，治療前后貝那魯肽平均體重下降。 10.05kg，平均體重下降百分比 比基線體重減輕12.90%以上 5% 和 10% 患者各自達(dá)到 84.96%、72.18%。

現(xiàn)在我們國家已經(jīng)批準(zhǔn)減肥 GLP-1 利拉魯肽和貝那魯肽是唯一的藥物。

利拉魯肽3 項(xiàng) Ⅲ 臨床試驗(yàn)表明，比基線體重減輕 5% 和 10% 患者比例分別為 60% 和三分之一[6]。

其中，最大樣本(包括 3731 一個(gè)例子病人)的歷時(shí) 56 星期，對象是年齡 ≥ 18 年齡，無糖尿病，BMI ≥ 30kg/m2（或 BMI ≥ 27kg/m2 患有高脂血癥或高血壓等肥胖癥的患者，劑量為3mg/天，同時(shí)接受生活方式干預(yù)[7]。

03 每天都需要半衰期短 3 針，或新增「皮下泵」給藥方式

利拉魯肽和貝那魯肽都是短效制劑，利拉魯肽半衰期 12～14 小時(shí)，1 天 1 針； 半衰期只有貝那魯肽 15 分鐘，1 天需打 3 針，也就是類似胰島素的「隨餐給藥」。

據(jù)仁會(huì)生物官網(wǎng)介紹，貝那魯肽 「 隨餐給藥，模擬自然 GLP-1 分泌更符合正常人的生理節(jié)律?！梗弧?見效快，半衰期短，用藥后代謝快，不在體內(nèi)累積或長時(shí)間滯留， 常見的不良反應(yīng)，如腹脹、惡心等，持續(xù)時(shí)間較短，水平較輕 」。[8]

但是另一方面，肥胖癥需要長期的管理，停藥后容易反彈，頻繁使用藥物的依從性問題也會(huì)影響藥物的選擇和實(shí)際效果。從原形 GLP-1 到 GLP-1 受體激動(dòng)劑藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)不斷完善，半衰期從天然激素中約2～3 一天發(fā)展兩次(艾塞那肽 BID）、一天一次(利拉魯肽、利西那肽)，甚至一周一次(艾賽那肽 ER、阿必魯肽，度拉糖肽，司美格魯肽)[9]。

目前，一片紅海，風(fēng)靡全球。 GLP-1 從R&D風(fēng)向來看，半衰期較長、微創(chuàng)(口服)的給藥方式，似乎是更主流的發(fā)展趨勢。

最火「減肥針」司美格魯肽注射劑，保持劑量為 2.4mg，每周 1 次，根據(jù) Ⅲb 臨床試驗(yàn)結(jié)果 68 周減重率為 15.8% [10]。司美格魯肽開發(fā)的口服制劑也發(fā)布了用于減肥的口服制劑 Ⅲ臨床試驗(yàn)結(jié)果，常規(guī)劑量為 14mg，每天 1 次[11]。

今年 6 月亮，禮來的retatrutide創(chuàng)造了一個(gè)快速減肥記錄(48 每周最高24.2%[12]。而且很短 1 月亮過后，禮物來了 7 月 27 每天再次披露，另一種藥物替爾泊肽研究，84 周減重率達(dá) 26.6%[13]。

禮來的兩種新藥堪比減肥手術(shù)，與司美格魯肽同為周制劑。安進(jìn)正在研究的雙特異性抗體多肽偶聯(lián)物 AMG133 那么效果更長，每個(gè)月只需要給藥 1 次[14]。

貝那魯肽作為糖尿病治療藥物上市后，一直是仁會(huì)生物的核心產(chǎn)品，已經(jīng)納入國家醫(yī)療保險(xiǎn)，但銷售情況似乎不如預(yù)期。根據(jù)仁會(huì)生物官網(wǎng)公布的年報(bào)，2017年 年至 2019 年度銷售額分別為 1360.71 萬元、2681.69 萬元和 5588.08 萬元[15]。

另一方面，當(dāng)時(shí)已經(jīng)有現(xiàn)象級產(chǎn)品司美格魯肽的諾和諾德，2019 年度中國區(qū)收入 125.10 億丹麥克朗(約 128.97 億元)，占糖尿病市場的一億元 27.4%；GLP-1 業(yè)務(wù)收入為8.98 億丹麥克朗(約 9.26 億元），占 GLP-1 市場的 92.8%[16]。

 

針對人內(nèi)源 GLP-1 仁會(huì)生物曾經(jīng)借鑒胰島素泵對半衰期短的問題進(jìn)行了嘗試[17]。

「選擇人工智能控制的藥物輸入泵設(shè)備，借鑒速效胰島素皮下泵給藥方法，可方便持續(xù)給藥，充分發(fā)揮貝那魯肽的臨床價(jià)值?！?strong>在 Ⅲ 在臨床試驗(yàn)后期，仁會(huì)生物補(bǔ)充申請泵給藥方式， 2021 年 6 月 3 日獲準(zhǔn)許。[17]

國內(nèi)減肥市場規(guī)模正在快速增長，從 2016 年不到 3 億元，增至 2020 年 19 復(fù)合年增長率為億元 預(yù)計(jì)64.6% 2025 這個(gè)數(shù)字將在2008年實(shí)現(xiàn) 87 并將保持高速增長至億元， 2030 年達(dá)149 億元。[18]

減重率高，安全，長效，微創(chuàng)，「減肥藥」發(fā)展趨勢將更加明朗，百億國內(nèi)市場競爭方興，誰將真正滿足市場需求，成為下一個(gè)贏家？

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