本文來自微信微信官方賬號:核心 （ID：Guokr42)，作者:窗敲雨，原標(biāo)題:“聽說人類又有了突破，癌癥被攻克了？”，題圖來自:“我不是藥神”

當(dāng)?shù)貢r(shí)間8月1日，有報(bào)道稱，美國癌癥研究機(jī)構(gòu)希望城市（City of Hope）一種靶向藥物已經(jīng)在臨床前研究中開發(fā)出來，可以殺死所有實(shí)體惡性腫瘤。

在一些報(bào)道中，“癌癥即將被征服”的說法已經(jīng)在《細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)》雜志上發(fā)表了。然而，科學(xué)家強(qiáng)調(diào)，這種藥物仍處于初步實(shí)驗(yàn)階段，距離實(shí)際應(yīng)用還有很長的路要走。

這項(xiàng)研究究究竟說了什么，它真的那么厲害嗎？

抑制“事故調(diào)解員”

在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們制作了一種名為“AOH1996”的抗癌藥物候選人，并對其作用原理和效果進(jìn)行了大致探索。

這些物質(zhì)利用新穎的原理來抑制癌細(xì)胞的生長:簡單來說，它抑制了細(xì)胞中的一個(gè)“事故調(diào)解員”，使癌細(xì)胞在不斷積累的事故中自行滅絕。

這類細(xì)胞中的事故就是轉(zhuǎn)錄拷貝矛盾。（Transcription Replication Conflicts）。還可以簡單地將其理解為DNA分子上發(fā)生的“碰車”事件。

當(dāng)細(xì)胞增殖時(shí)，有兩種酶會沿著DNA分子鏈繁忙地工作:一種是復(fù)制基因組的DNA聚合酶，另一種是轉(zhuǎn)錄一些基因信息的RNA聚合酶。當(dāng)這兩種酶碰巧在同一個(gè)DNA鏈上工作時(shí)，它們有時(shí)會“撞在一起”，從而導(dǎo)致復(fù)制矛盾。這種矛盾不僅阻礙了酶的工作，也帶來了DNA鏈斷裂等嚴(yán)重后果。

轉(zhuǎn)錄復(fù)制矛盾，一種發(fā)生在DNA分子上的“撞車事故” | Tatiana García-Muse and Andrés Aguilera

為了避免基因組損傷，細(xì)胞中有一系列可以預(yù)防和處理此類事故的機(jī)制。例如，解決方案之一是暫時(shí)將RNA聚合酶從DNA分子上“踢下去”，這樣DNA聚合酶就可以順利完成。

而且AOH1996是一種為影響事故調(diào)解而設(shè)計(jì)的分子。它將結(jié)合并抑制增殖細(xì)胞核抗原的名稱（PCNA）蛋白質(zhì)使復(fù)制矛盾無法順利處理。接下來，矛盾事故積累的不良影響會使癌細(xì)胞無法繼續(xù)復(fù)制，也會導(dǎo)致它們凋亡。

選擇性抑制

除了抑制癌細(xì)胞，AOH1996的另一個(gè)亮點(diǎn)是它對健康細(xì)胞的安全性很高。一般毒理學(xué)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，即使給藥劑量達(dá)到有效劑量的6倍以上，實(shí)驗(yàn)小鼠和實(shí)驗(yàn)狗仍然沒有明顯的毒性反應(yīng)。

這類藥物候選所針對的蛋白質(zhì)PCNA廣泛存在于所有真核細(xì)胞中，并廣泛存在于DNA。 在復(fù)制/修復(fù)中起著重要作用。如果所有細(xì)胞PCNA蛋白都被抑制，應(yīng)該會帶來很多麻煩——但幸運(yùn)的是，這種蛋白質(zhì)在健康細(xì)胞和癌細(xì)胞中的結(jié)構(gòu)特征存在一些差異。這種差異促使研究人員對癌細(xì)胞產(chǎn)生有選擇性的化學(xué)分子。

AOH199藥物候選作用于增殖細(xì)胞核抗原（PCNA），這類蛋白質(zhì)能在DNA周圍形成圓圈結(jié)構(gòu)。 | Wikipedia

真的能殺死所有的腫瘤嗎？

目前的研究表明，AOH1996的藥品候選表現(xiàn)確實(shí)不錯(cuò)。

首先，研究人員測試了體外培養(yǎng)的70多種腫瘤細(xì)胞。結(jié)果表明，這種分子在不影響對照組健康細(xì)胞增殖的情況下，普遍抑制了腫瘤細(xì)胞的生長。隨后，他們用移植人類腫瘤的實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行了檢測。在這些老鼠中，AOH1996成功縮小了腫瘤體積，同時(shí)增強(qiáng)了其他化療藥物的功能。

但是需要強(qiáng)調(diào)的是，這些細(xì)胞和臨床試驗(yàn)都是初步的，下結(jié)論還為時(shí)過早。

一方面，目前臨床試驗(yàn)樣本量很小，藥物測試時(shí)間只有幾天；另一方面，即使來自人類的腫瘤被移植，實(shí)驗(yàn)小鼠和人類仍然有很多不同，結(jié)論不能直接推送。

目前，這類藥物的候選人剛剛開始一期臨床試驗(yàn)，是否真的能成功取決于后續(xù)的研究結(jié)果。在論文的最后，研究人員還強(qiáng)調(diào)了目前結(jié)果的局限性:“我們承認(rèn)，積極的動物研究結(jié)果并不總是能夠轉(zhuǎn)化為癌癥患者治療的成功。它對癌癥治療的影響仍然需要未來的臨床研究來確定?！?/span>

參考文獻(xiàn)

[1]https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(23)00221-0

[2] https://www.eurekalert.org/news-releases/997141

[3] https://www.nature.com/articles/nrm.2016.88

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