在20世紀(jì)80年代，一種不知名的病毒在美國傳播。被這種病毒感染的患者，免疫系統(tǒng)崩潰，有一些機會性感染，最終死亡。

1983年，兩位來自美國和法國的學(xué)者分別獨立地將艾滋病病原菌HIV分離出來。

這種邪惡的病毒會攻擊免疫系統(tǒng)的總指揮官CD4免疫細(xì)胞。只是俘虜還不夠。艾滋病毒還使用CD4細(xì)胞作為自己的巢穴，繁殖無數(shù)病毒。

最終，能發(fā)揮作用的CD4越來越少，免疫系統(tǒng)逐漸崩潰，各種常見細(xì)菌和病毒感染成為致命的打擊。例如，白色念球菌感染通常會導(dǎo)致艾滋病毒患者因免疫系統(tǒng)缺陷而死亡。

雖然醫(yī)學(xué)界對艾滋病毒有足夠的了解，但艾滋病毒的預(yù)防和控制仍然面臨著巨大的挑戰(zhàn):疫苗從未出現(xiàn)，藥物仍然無法治愈艾滋病毒。

當(dāng)然，這并不意味著醫(yī)療界沒有努力。日前，吉利德抗病毒藥物lenacapavir實施的PURPOSE 最新的實驗數(shù)據(jù)，為預(yù)防帶來了新的曙光：

根據(jù)臨床資料，lenacapavir在頭對頭每天口服PrEP藥物時，每年注射2針，完成0感染。

這就是說，lenacapavir有望成為預(yù)防時間最長的藥物，依從性的優(yōu)勢可以給HIV的預(yù)防帶來很大的改變。

雖然PURPOSE1的測試結(jié)果是偶然的還是必然的，還有待吉利德跟蹤更多的研究來論證，但這并不妨礙我們見證HIV的防范。

/ 01 / 測試有限的方法

30多年來，口服抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物一直是治療艾滋病毒的基石，其安全性和有效性的不斷提高，扭轉(zhuǎn)了艾滋病毒流行的最初悲慘過程。

就目前而言，無論是暴露前的“預(yù)防”，還是暴露后的“阻隔”，都有明確的指南。

例如，對于艾滋病毒陰性個人來說，推薦的28天療程，包括在艾滋病毒暴露后72小時內(nèi)使用兩三種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，可以明顯降低艾滋病毒感染的概率。

然而，依從性是暴露后預(yù)防的一大挑戰(zhàn)。一項匯聚分析顯示，截至2022年底，健康病人暴露后預(yù)防的總體依從率僅為58.4%，比2014年增長1.8%。

換言之，盡管大多數(shù)個人在暴露后都會想到阻隔療法，但真正堅持到療程結(jié)束的個人不到60%。

在這種情況下，在暴露之前繼續(xù)使用藥物是不現(xiàn)實的。這無疑給艾滋病的預(yù)防和治療帶來了挑戰(zhàn)。

這個問題之所以存在，是因為治療方法需要日常用藥。一方面，繁瑣會導(dǎo)致忘記用藥，導(dǎo)致停藥；另一方面，停藥是因為頻繁給藥帶來的副作用。

綜合原因，市場對更長期的艾滋病毒藥物有著極其迫切的需求。對此，制藥公司也進(jìn)行了持續(xù)的攻堅，艾滋病治療藥物進(jìn)入了按月給藥的頻率。

例如，葛蘭素史克的抗病毒藥物Cabenuva可以每兩個月服用一次。Cabenuva作為世界上第一種艾滋病長效注射療法，也引起了市場的關(guān)注。

2023年第四季度，Cabenuva 銷售額為2.23億英鎊，同比增長 73%。基于藥品銷售的強勁表現(xiàn)，去年9月，葛蘭素史克將其HIV銷售預(yù)測從原來的64億英鎊增加到2026年的70億英鎊。

現(xiàn)在，吉利德的闖入可能會改變葛蘭素史克的期望。

/ 02 / 隱藏的顛覆者

吉利德開發(fā)了長效小分子lenacapavir，用于靶向HIV衣殼蛋白，以提高病人的依從性。

對小分子藥物而言，如果沒有明顯的化學(xué)修飾，例如高親脂性前藥，就很難實現(xiàn)長期給藥。在分子結(jié)構(gòu)方面，lenacapavir的分子結(jié)構(gòu)也令人驚嘆，其含量為968.28，含有10個氟原子，結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜。

這一轉(zhuǎn)型，解決了長期HIV治療的一大難題，防止藥物被肝臟清除。換言之，lenacapavir有很長的半衰期，口服藥物后的中位半衰期為10-12天，皮下注射藥物后8-12周。

對于對多種抗病毒藥物產(chǎn)生耐藥性的HIV感染者，在2/3期臨床試驗CAPELLA中，73%的患者在接受一次皮內(nèi)注射lenacapavir治療26周后，仍然可以將HIV病毒水平保持在無法檢測到的水平。換言之，只需6個月接受一次治療，就能達(dá)到抗病毒的效果。

lenacapavir于2022年8月首次獲得歐盟批準(zhǔn)，可與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用，用于患有多種耐藥HIV感染的成人病人；FDA批準(zhǔn)于2023年9月上市。

在今年的機會性感染會議上，吉利德和默沙東宣布了長期艾滋病毒口服組合療法islatravir和lenacapavir兩期臨床試驗的最新結(jié)果。在24周內(nèi)，艾滋病毒組合療法保持了高比例（94.2%）（HIV-1 RNA <50拷貝/mL）。<50拷貝/mL）。

所以，研究人員認(rèn)為，這種組合具有每周一次治療HIV口服組合療法的潛力。

而且最近發(fā)布了PURPOSE1實驗的最新數(shù)據(jù)，這意味著lenacapavir有潛力改變“預(yù)防指南”。

PURPOSE 在南非和烏干達(dá)招募了5300多名婦女，治療組每年注入兩次lenacapavir，對照組為Descovy或Truvada，每天口服PrEP藥物。

最終數(shù)據(jù)顯示，在lenacapavir組的2000多名婦女中，Descovy組的發(fā)病率為每100人年2.02例，Truvada組為1.69例。

換言之，lenacapavir可以在每年2針的情況下實現(xiàn)HIV0感染，這也是它受到市場關(guān)注的原因。

當(dāng)然，上述PURPOSE 1的臨床結(jié)果是否絕對可靠，需要吉利德繼續(xù)確認(rèn)。在FDA允許之前，吉利德將再現(xiàn)這三個結(jié)果。由于吉利德之前沒有進(jìn)行中期研究，仍然存在不確定性。

對于這一點，吉利德的策略是等待PURPOSE。 進(jìn)一步驗證試驗數(shù)據(jù)的讀取。PURPOSE 2實驗主要評估PrEP的長效藥物，包括阿根廷、巴西、墨西哥、秘魯、南非、泰國和美國的男性行為者、跨性別男性和女性。

這項研究的結(jié)果有望在2024年底或2025年初公布。為了尋求FDA的批準(zhǔn)，吉利德的計劃是將兩個關(guān)鍵實驗的數(shù)據(jù)結(jié)合起來。

到那時，lenacapavir能否繼續(xù)其100%的預(yù)防效果，也將最終揭曉。

/ 03 / 能不能成為關(guān)鍵的一躍？

假如lenacapavir能夠繼續(xù)證明自己，那無疑將成為預(yù)防艾滋病的關(guān)鍵一躍。

市場首先期待的是預(yù)防領(lǐng)域的疫苗。

1984年，時任美國衛(wèi)生部長瑪格理特·海克勒在新聞發(fā)布會上宣布，艾滋病毒是艾滋病毒的罪魁禍?zhǔn)?，并樂觀地預(yù)測疫苗將在兩年內(nèi)出現(xiàn)。

然而，在接下來的40年里，科學(xué)家們嘗試了各種路線，結(jié)合不同路線的“聯(lián)合疫苗”、數(shù)千億的R&D費用和近百種疫苗，從最初的滅活疫苗、減毒活疫苗到蛋白亞單位疫苗、病毒載體疫苗、DNA疫苗等新思路，都失敗了。

沒有辦法，HIV太原始，太簡單，以至于它幾乎有無限的變異可能，這也導(dǎo)致了疫苗進(jìn)入者面臨的諸多挑戰(zhàn)。

去年1月，在各類三期臨床失敗后，強生完全暫停了其傳染病R&D部門的運營。在全球艾滋病病毒疫苗攻堅戰(zhàn)中，另一名強大的玩家正在接近撤出。這似乎也告訴市場，我們必須謹(jǐn)慎進(jìn)入艾滋病毒疫苗研發(fā)領(lǐng)域。

雖然抗病毒藥物可以預(yù)防，但如上所述，依從性是一個巨大的挑戰(zhàn)。在依從性問題難以解決的前提下，預(yù)防艾滋病仍然存在一些盲點。

目前，在一年兩針的前提下，lenacapavir大大提高了患者的依從性，同時也達(dá)到了100%的預(yù)防效果，這無疑使得它可以部分替代疫苗功能。雖然小分子藥物不可避免地會出現(xiàn)抗藥性問題，但它仍然提供了新的選擇。

事實上，市場已經(jīng)對lenacapavir充滿期待。如果PURPOSE，海外分析師認(rèn)為 在HIV輔助治療方面，lenacapavir的全球峰值銷售額將達(dá)到30億美元-40億美元。在最新的臨床數(shù)據(jù)公布后，吉利德的股價也大幅上漲了8.46%。

很明顯，盡管在ADC等領(lǐng)域不斷受挫，但是吉利德在抗病毒感染方面的積累，仍然不容小覷。

假如lenacapavir能夠?qū)崿F(xiàn)預(yù)期，無疑會鼓勵更多的玩家加入HIV預(yù)防的攻堅戰(zhàn)，不斷推進(jìn)預(yù)防方式的迭代，最終離HIV越來越近。

本文僅代表作者觀點，版權(quán)歸原創(chuàng)者所有，如需轉(zhuǎn)載請在文中注明來源及作者名字。

免責(zé)聲明：本文系轉(zhuǎn)載編輯文章，僅作分享之用。如分享內(nèi)容、圖片侵犯到您的版權(quán)或非授權(quán)發(fā)布，請及時與我們聯(lián)系進(jìn)行審核處理或刪除，您可以發(fā)送材料至郵箱：service@tojoy.com