一直以來，科學(xué)研究都以數(shù)學(xué)原理和實(shí)驗(yàn)觀測為基礎(chǔ)。從牛頓的《自然哲學(xué)的數(shù)學(xué)原理》到愛因斯坦的質(zhì)能方程，科學(xué)家們依靠公式、定律、實(shí)驗(yàn)和精確計(jì)算來理解和預(yù)測自然。

如今，隨著生成式人工智能的發(fā)展，特別是Transformer和Diffusion模型在文本、多模態(tài)等領(lǐng)域取得顯著成果，“生成式科學(xué)”有望改變傳統(tǒng)的科學(xué)研究范式。它不再局限于對每個(gè)中間步驟進(jìn)行精確的數(shù)學(xué)描述和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，而是借助海量科學(xué)數(shù)據(jù)（如基因序列、結(jié)構(gòu)等）進(jìn)行基石模型訓(xùn)練，直接生成結(jié)果，以實(shí)現(xiàn)“相對準(zhǔn)、絕對快、絕對廣”的更好效果。

“生成式科學(xué)”真正的開端是AlphaFold 2的誕生，它革命性地解決了蛋白質(zhì)“從序列到結(jié)構(gòu)”的預(yù)測問題。2023年，AlphaFold 3發(fā)布，其能力擴(kuò)展到蛋白質(zhì)與核酸、小分子、抗體等復(fù)雜生物分子的相互作用，使AF3具備了指導(dǎo)藥物研發(fā)的潛力。

2024年初，Deepmind旗下負(fù)責(zé)AF3產(chǎn)業(yè)化的子公司Isomorphic Labs，從禮來、諾華兩家跨國制藥公司獲得巨額訂單，合作開發(fā)多靶點(diǎn)的小分子療法，預(yù)付款分別高達(dá)4500萬美元、3750萬美元。2025年初，諾華宣布拓展與Isomorphic Labs的合作，增加合作研究數(shù)量，這表明諾華認(rèn)可其探索“未公開靶點(diǎn)”藥物的能力。

36氪了解到，2024年下半年成立的新創(chuàng)公司探序秩元（以下簡稱探序），在生成式科學(xué)的浪潮中，發(fā)布了自研基礎(chǔ)模型IntelliFold，目前已開放公開server。

創(chuàng)始人孫鵬曾是tech venture投資人，職業(yè)生涯始于Accenture管理咨詢，后在明勢資本等VC機(jī)構(gòu)任職，有豐富的AI投資與產(chǎn)業(yè)經(jīng)營經(jīng)驗(yàn)；首席科學(xué)家孫思琦是復(fù)旦大學(xué)研究員、博士生導(dǎo)師，在芝加哥大學(xué)TTI - Chicago讀博時(shí)師從許錦波教授。2018 - 2022年，孫思琦在微軟西雅圖總部從事前沿大語言模型技術(shù)研究，回國后致力于AI在交叉學(xué)科的創(chuàng)新應(yīng)用，在結(jié)構(gòu)生物學(xué)智能計(jì)算領(lǐng)域取得系統(tǒng)性前沿突破，成果發(fā)表于Science、Nature子刊等頂級期刊，總引用超過7000次。

孫鵬向36氪介紹，探序秩元的科研團(tuán)隊(duì)成員大多具備“結(jié)構(gòu)生物學(xué) + 大語言模型”雙重研發(fā)背景，因此有能力自主開發(fā)結(jié)構(gòu)預(yù)測基礎(chǔ)模型。

孫鵬表示：“幾年前，AI對結(jié)構(gòu)生物學(xué)的結(jié)合預(yù)測和設(shè)計(jì)任務(wù)主要是提升效率；現(xiàn)在要用新的AI解決傳統(tǒng)技術(shù)難以解決的問題，如高效探索未公開靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)全新產(chǎn)物等，AI大模型不可或缺。我們所做的事，不像訓(xùn)練通用大語言模型那樣消耗大量算力，且產(chǎn)業(yè)價(jià)值轉(zhuǎn)化路徑更短、更明確。用生成式科學(xué)模型直接參與科學(xué)研究探索，是AGI展開為智能生產(chǎn)力的三個(gè)一級切入點(diǎn)之一?！?/p>

據(jù)悉，IntelliFold定位為“可控的基礎(chǔ)模型”。一方面，它能對多種生物分子（蛋白質(zhì)、核酸、小分子、離子、修飾殘基等）之間的相互作用進(jìn)行高精度三維結(jié)構(gòu)預(yù)測；另一方面，通過應(yīng)用輕量級的可訓(xùn)練適配器，它能被引導(dǎo)和控制，實(shí)現(xiàn)別構(gòu)預(yù)測、給定口袋結(jié)合預(yù)測等特定能力，幫助完成藥物發(fā)現(xiàn)等下游應(yīng)用的復(fù)雜任務(wù)。

圖源報(bào)告：《IntelliFold：一個(gè)用于通用和特化生物分子結(jié)構(gòu)預(yù)測的可控基礎(chǔ)模型》

公司提供的技術(shù)測試報(bào)告顯示，IntelliFold在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測測試的多個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)上與AF3表現(xiàn)相當(dāng)，如蛋白質(zhì)單體結(jié)構(gòu)預(yù)測、蛋白質(zhì) - 蛋白質(zhì)界面預(yù)測、蛋白質(zhì) - DNA/RNA界面等。在抗體 - 抗原界面、蛋白質(zhì) - 配體相互作用預(yù)測方面，成功率略低于AF3。值得注意的是，在RNA單體預(yù)測上，它超越了AF3，展現(xiàn)了在核酸結(jié)構(gòu)預(yù)測上的優(yōu)勢。

孫鵬稱：“給定具體蛋白質(zhì)序列，IntelliFold模型可以預(yù)測它與小分子的結(jié)合構(gòu)象及模式，這是我們當(dāng)前技術(shù)的特點(diǎn)，也是市場有明確需求的方向之一。除預(yù)測別構(gòu)等特異性結(jié)合模式外，IntelliFold模型還能預(yù)測Affinity（結(jié)合親和力，衡量藥物效力的核心指標(biāo)之一）數(shù)值，可增強(qiáng)藥物虛擬篩選的效率和準(zhǔn)確性?！?/p>

在藥物設(shè)計(jì)中，蛋白質(zhì)會(huì)因結(jié)合分子產(chǎn)生構(gòu)象變化，形成不同功能狀態(tài)，如激酶家族中的CDK2，其活性可能受抑制劑誘導(dǎo)的別構(gòu)變化影響。這對藥物設(shè)計(jì)很重要，但在大模型中難以有效訓(xùn)練。通過目標(biāo)特異性適配器，IntelliFold能正確預(yù)測別構(gòu)構(gòu)象，“識別罕見構(gòu)象狀態(tài)，同時(shí)不影響模型在正構(gòu)狀態(tài)上的準(zhǔn)確性”，這對藥物精準(zhǔn)設(shè)計(jì)的靈活性很關(guān)鍵。

孫鵬還提到，生成式科學(xué)模型正在快速改變蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)。與經(jīng)典的專家主導(dǎo)藥物設(shè)計(jì)范式不同，生成式模型可以完全從頭設(shè)計(jì)每一個(gè)氨基酸的位置及可能性，甚至探索自然界不存在但可能更優(yōu)的結(jié)果。“雖然蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)和結(jié)合預(yù)測的難點(diǎn)不同，但二者使用的基石模型相近，具備橫向拓展能力?；Ｐ湍芰κ俏磥碓诰唧w場景取得領(lǐng)先性和產(chǎn)業(yè)可用性的關(guān)鍵前提?！?/p>

探序秩元未來希望將IntelliFold打造成通用的智能科學(xué)基石模型，在不同任務(wù)中發(fā)揮引擎作用，提高行業(yè)研發(fā)效率。接下來，探序?qū)⑼ㄟ^與大型藥企聯(lián)合開發(fā)、為藥企/科研機(jī)構(gòu)提供有價(jià)值的早期資產(chǎn)等方式進(jìn)行商業(yè)化。希望通過IntelliFold的應(yīng)用和持續(xù)升級，提升新藥早期研發(fā)的成功率，改變新藥研發(fā)“10年周期、10億美元、10%成功率”的困境。

黃仁勛“通過AI，像設(shè)計(jì)芯片一樣設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)和藥物”的理念在美國已被廣泛接受。隨著AI的應(yīng)用，臨床前和處于臨床一期的藥物資產(chǎn)價(jià)值正在重估。因?yàn)锳I的介入，這些早期資產(chǎn)的成藥概率大大增加。諾華全球CEO瓦斯·納拉辛漢曾表示，希望AI等新技術(shù)能將藥物研發(fā)的成功率從現(xiàn)在的1/10提升到2/10、甚至3/10。

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