國產(chǎn)口服GLP-1的市場窗口正在收窄
輝瑞對口服GLP-1藥物的布局仍在持續(xù)。
在終止口服GLP-1核心管線danuglipron研發(fā)的八個(gè)月后，輝瑞再次通過合作引入口服GLP-1資產(chǎn)。12月9日，復(fù)星醫(yī)藥發(fā)布公告，宣布將自主研發(fā)的小分子胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動(dòng)劑YP05002的全球獨(dú)家權(quán)益授予輝瑞。為獲得YP05002，輝瑞支付了1.5億美元首付款，同時(shí)還需支付潛在的3.5億美元研發(fā)里程碑款和15.85億美元銷售里程碑款。
對于熟悉高額BD交易的中國投資者來說，復(fù)星醫(yī)藥與輝瑞的此次合作可能不算特別引人注目。但結(jié)合當(dāng)前GLP-1賽道的激烈競爭環(huán)境分析，輝瑞的選擇具有特殊意義：它沒有選擇臨床進(jìn)度更快的產(chǎn)品，反而確定了復(fù)星醫(yī)藥這款仍處于臨床早期階段的藥物。這種“反常規(guī)”選擇背后的潛臺詞，恰恰反映出其他國產(chǎn)口服GLP-1藥物面臨的尷尬局面。
目前，輝瑞、默沙東、阿斯利康等跨國藥企（MNC）都已通過BD合作完成了口服GLP-1領(lǐng)域的核心布局，其他國產(chǎn)口服GLP-1產(chǎn)品的市場機(jī)會(huì)正變得越來越有限。
01 輝瑞的口服GLP-1研發(fā)困境
在熱門的口服GLP-1賽道上，輝瑞曾多次投入大量資源。
在與復(fù)星醫(yī)藥達(dá)成合作之前，輝瑞曾獨(dú)立研發(fā)過三款口服小分子GLP-1藥物，但最終這三條自研管線都終止了臨床試驗(yàn)。
早在2023年6月，輝瑞就因安全性問題終止了首款口服小分子GLP-1藥物lotiglipron的研發(fā)。作為每日一次給藥的小分子藥物，lotiglipron在臨床早期展現(xiàn)出一定的降糖和減重效果——I期臨床數(shù)據(jù)顯示，患者用藥4周后體重下降2.1%（經(jīng)安慰劑校正后為1.5%）。但遺憾的是，該藥物存在明顯的安全性隱患，有35%的受試者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的情況。轉(zhuǎn)氨酶是評估肝臟功能的重要指標(biāo)，其水平升高通常意味著肝臟可能受到損傷，基于這一問題，輝瑞果斷終止了該藥物的后續(xù)研發(fā)。
對于當(dāng)時(shí)的輝瑞而言，lotiglipron的失敗并未動(dòng)搖其在該領(lǐng)域的信心，主要原因是還有另一款口服小分子GLP-1產(chǎn)品danuglipron。最初，danuglipron被設(shè)計(jì)為每日口服2次的劑型，但在臨床研究中暴露出嚴(yán)重的耐受性問題：給藥32周時(shí)，73%的患者出現(xiàn)惡心癥狀，47%的患者發(fā)生嘔吐，嚴(yán)重的副作用導(dǎo)致超過50%的患者中途停藥。由于患者依從性不足，輝瑞首次暫停了danuglipron的研發(fā)。
盡管如此，danuglipron在32周臨床研究中實(shí)現(xiàn)8%-13%體重降幅的數(shù)據(jù)，仍讓輝瑞難以放棄。為此，輝瑞嘗試通過優(yōu)化給藥方案來挽救這款“潛力藥物”，將其調(diào)整為每日1次的優(yōu)選緩釋制劑，希望以此降低副作用發(fā)生率。然而，danuglipron最終還是沒能通過安全性這一關(guān)：改良后的制劑雖然達(dá)到了預(yù)期的藥代動(dòng)力學(xué)目標(biāo)，但研究中出現(xiàn)了1例無癥狀受試者發(fā)生潛在藥物誘導(dǎo)性嚴(yán)重肝損傷的案例。最終，輝瑞在今年4月徹底放棄了danuglipron的研發(fā)。
除了上述兩款自主研發(fā)的藥物外，輝瑞還曾與Sosei公司合作開發(fā)口服小分子GLP-1藥物PF-06954522。與前兩款因安全性問題失敗的產(chǎn)品不同，PF-06954522沒有出現(xiàn)明顯的安全性問題，但其臨床數(shù)據(jù)未能體現(xiàn)出足夠的市場競爭力，最終輝瑞在今年8月宣布終止該藥物的研發(fā)。
為研發(fā)這三款藥物，輝瑞總共投入了高達(dá)12億美元，但最終只得到了失敗的結(jié)果。
02 優(yōu)質(zhì)BD交易的核心在于務(wù)實(shí)
“BD為王”的熱潮席卷醫(yī)藥行業(yè)，各類BD交易層出不窮，但其中不少交易實(shí)際上是為了迎合投資者的偏好而設(shè)置的。事實(shí)上，真正優(yōu)質(zhì)的BD交易往往簡潔務(wù)實(shí)，復(fù)星醫(yī)藥與輝瑞圍繞YP05002的合作就是一個(gè)典型例子。
從YP05002的交易條款來看，雙方?jīng)]有設(shè)置任何復(fù)雜的設(shè)計(jì)。雖然交易的絕對金額不算特別高，但核心內(nèi)容都很明確，投資者能從中清楚地感受到雙方的合作誠意。
首先是1.5億美元的首付款，對于僅處于臨床一期的YP05002來說，這樣的交易金額并不低。此前翰森制藥關(guān)于口服小分子GLP-1藥物HS-10535的交易中，默沙東的首付款為1.12億美元，略低于輝瑞的1.5億美元，不過當(dāng)時(shí)HS-10535還處于臨床前階段。
其次是3.5億美元的研發(fā)里程碑付款和15.85億美元的銷售里程碑付款。這種款項(xiàng)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)有其深意：既體現(xiàn)了復(fù)星醫(yī)藥對YP05002未來商業(yè)化前景的充分信心——核心里程碑金額需要在產(chǎn)品商業(yè)化后才能兌現(xiàn)；也反映出在口服GLP-1領(lǐng)域連續(xù)三次失敗的輝瑞的謹(jǐn)慎態(tài)度。“好產(chǎn)品用銷售證明價(jià)值”，這種以市場表現(xiàn)為核心的交易邏輯，充分體現(xiàn)了公平性。
當(dāng)然，除了公平的條款設(shè)計(jì)外，這筆交易還有一個(gè)更關(guān)鍵的價(jià)值點(diǎn)：成功占據(jù)了本就稀缺的口服小分子GLP-1藥物BD市場空間，相當(dāng)于顯著提升了YP05002在行業(yè)內(nèi)的地位。按照之前的臨床進(jìn)度排序，僅處于臨床一期的YP05002原本并不突出，歌禮藥業(yè)、通化東寶、華東醫(yī)藥等企業(yè)的同類型藥物研發(fā)進(jìn)度都處于領(lǐng)先位置，但輝瑞最終選擇了YP05002而非這些頭部產(chǎn)品。
圖：口服GLP-1藥物研發(fā)一覽，來源：麥高證券
背后的原因可能與BD報(bào)價(jià)有關(guān)，也可能是出于對藥物安全性的考慮，但可以肯定的是，復(fù)星醫(yī)藥與輝瑞達(dá)成合作后，國內(nèi)口服小分子GLP-1藥物的BD市場空間將進(jìn)一步被壓縮。一方面，行業(yè)內(nèi)愿意為該領(lǐng)域資產(chǎn)支付高價(jià)的BD買家又減少了一個(gè)；另一方面，雙方這份充滿誠意的交易條款將成為行業(yè)標(biāo)桿，為后續(xù)企業(yè)的BD談判設(shè)定了非常實(shí)際的參考標(biāo)準(zhǔn)。
對于那些仍在尋求合作的國產(chǎn)小分子GLP-1藥物來說，它們的BD機(jī)會(huì)可能真的不多了。
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